Болезнь виллебранда

Симптомы

Симптоматика болезни Виллебранда крайне многообразна: от незначительных эпизодических кровотечений до массивных, изнуряющих, приводящих к выраженной кровопотере.

Признаки, характерные для болезни Виллебранда:

тяжелые, длительные или спонтанно возобновляющиеся кровотечения после незначительных хирургических вмешательств, экстракции зубов;
подкожные гематомы, появляющиеся после незначительных травмирующих воздействий или самопроизвольно
кровоточивость более 15 минут после незначительных ранений или спонтанно рецидивирующая кровоточивость спустя 7 суток и более после травмы;
геморрагическая сыпь на коже;
тяжелая анемия;
интенсивные, длительные менструации;
спонтанные носовые кровотечения длительностью более 10 минут или требующие в силу интенсивности медицинского вмешательства;
кровь в испражнениях при отсутствии патологии ЖКТ, способной спровоцировать развитие желудочно-кишечных кровотечений.

Чаще повышенная кровоточивость отмечается в детском возрасте, снижаясь по мере взросления, в последующем наблюдается чередование обострений и ремиссий.

Этиология

Фактор Виллебранда продуцируется в клетках двух типов: в мегакариоцитах костного мозга и клетках эндотелия сосудов. Из мегакариоцитов фактор Виллебранда проникает в тромбоциты и содержится там в α-гранулах. Преобладающее количество фактора синтезируется в эндотелиоцитах, откуда затем переходит в плазму и субэндотелий. Фактор Виллебранда, накопленный в субэндотелии, является самым активным, именно он выбрасывается при кровотечении или применении десмопрессина.

Фактор Виллебранда реализует две основные функции:

обеспечивает прилипание тромбоцитов к коллагену сосудистой стенки;
стабилизирует VIII фактор, увеличивая продолжительность его существования и транспортировку в места активного образования гемостатической пробки.

Существует предположение, что частота встречаемости болезни Виллебранда может достигать 1% в человеческой популяции. Но в связи с обычно лёгким или стёртым течением она может длительное время оставаться не выявленной. Полагают, что количество пациентов, нуждающихся в лечении, аналогично таковому при гемофилии.

Причины

Одной из частей системы гемостаза человеческого организма является фактор Виллебранда (ФВ), выполняющий две основные функции:

запускает механизм адгезии (приклеивания) тромбоцитов к месту повреждения кровеносного сосуда;
стабилизирует фактор свертывания VIII, циркулирующий в крови.

Различные генетические нарушения обусловливают дефект синтеза фактора Виллебранда, в результате чего он вырабатывается в недостаточном количестве (в некоторых случаях его синтез вообще невозможен). Возможен и вариант болезни, при котором количество ФВ оптимально, но сам белок – дефектен и не может выполнять свои функции. В результате дефицитом ФВ страдает по разным данным от 0,1 до 1% популяции. Впрочем, часто эта болезнь протекает легко и может быть вообще не диагностирована.

1.Что такое синдром Виллебранда-Юргенса?

Синдром Виллебранда-Юргенса (конституционная тромбопатия) — самое распространённое врождённое нарушение свёртываемости крови. Заболевание также часто называют «наследственной антигемофилией». Картина заболевания, действительно, очень схожа с гемофилией. При ранениях кровотечение продолжается дольше обычного. Подкожно образуются гематомы.

Известно, что в образовании тромба, закрывающего рану, участвуют тромбоциты. Однако, без участия специфического белка (фактора Виллебранда) свёртываемость нарушается из-за невозможности тромбоцитов прилепиться к стенкам сосудов. В дополнение к этому, заболевание вызывает проницаемость и хрупкость сосудов. У пациентов с синдромом Виллебранда-Юргенса нарушена цепь гомеостаза, поэтому опасность любых кровотечений очень велика. Особенно большому риску подвержены больные женщины, поскольку менструации у них носят затяжной характер — вплоть до истощения. Вместе с тем, известны случаи, когда беременные больные с синдромом Виллебранда-Юргенса успешно вынашивают ребёнка, и роды проходят без осложнений.

Также замечено, что течение болезни меняется с возрастом. В некоторых случаях происходит полное излечение или степень нарушений заметно снижается.

Как лечить болезнь Виллебранда

Основу лечения болезни Виллебранда составляет заместительная трансфузионная терапия. Она направлена на нормализацию всех звеньев гемостаза. Больным вводят гемопрепараты, содержащие фактор Виллебранда — антигемофильную плазму и криопреципитат. Заместительная терапия способствует повышению биосинтеза дефицитного фактора в организме.

Остановить небольшое кровотечение поможет давящая повязка, гемостатическая губка, обработка раны тромбином.
Кровоостанавливающим эффектом обладают лекарственные препараты: «Десмопрессин», антифибринолитики, гормональные пероральные контрацептивы при маточным кровотечениях.
На кровоточащую рану наносят фибриновый гель.
При гемартрозе накладывают на ногу гипсовую лонгету, прикладывают холод и придают конечности возвышенное положение. В дальнейшем больным назначают УВЧ и ограничение нагрузки на сустав. В тяжелых случаях проводят пункцию сустава под местной анестезией.

Для лечения болезни крови 1 и 2 типа применяют «Десмопрессин» — препарат, стимулирующий выброс в системный кровоток ФВ. Его выпускают в форме назального спрея и раствора для инъекций. Когда этот препарат оказывается неэффективным, проводят заместительную терапию плазменным концентратом ФВ.

К антифибринолитикам относятся аминокапроновая и транексамовая кислоты. Их вводят внутривенно капельно или принимают внутрь. Препараты на основе этих кислот наиболее эффективны при маточных, желудочно-кишечных и носовых кровотечениях. «Транексам» — основное средство в лечении легкой формы БВ. В тяжелых случаях препарат применяют в сочетании со специфическими гемостатиками — «Этамзилатом» или «Дициноном».

Тромбофилии

Помимо гипокоагуляционных расстройств, возможно развитие синдромов, сопровождающихся повышенной склонностью к тромбообразованию — тромбофилий. Они тоже могут быть врожденными и приобретенными и опасны возможностью закупорки сосудов жизненно важных органов (инсульты, инфаркты миокарда и т. д.).

Причиной тромбофилии может быть генетическая мутация, патология печени или почек, перенесенная тяжелая вирусная инфекция, злоупотребление гормональными препаратами, травматичная операция и даже беременность.

Тромбофилии проявляются рецидивирующими тромбозами с закупоркой кровеносных сосудов и нарушением гемодинамики в органах. У молодых женщин патология может быть заподозрена при невынашивании беременности либо первичном бесплодии. В таких случаях гинекологи исключают так называемый антифосфолипидный синдром.

Антифосфолипидный синдром развивается из-за появления антител к компонентам мембран собственных клеток (фосфолипиды), что влечет гемокоагуляционные сдвиги и склонность к неадекватному тромбообразованию.

Симптоматика этого заболевания складывается из повторяющихся сосудистых тромбозов, нарушений кровообращения в мозге с неврологическими расстройствами, длительных рецидивирующих мигреней, расстройств памяти. С подобными симптомами молодые женщины могут прийти к гинекологу, жалуясь, к тому же, на невозможность завести детей. Поиск аутоантител и анализ коагулограммы проливают свет на причину бесплодия, которое может быть устранено применением антикоагулянтной терапии.

Профилактика

Для профилактики болезни важно исключить браки между родственниками и заведомо больными лицами. Поскольку заболевание является генетическим, профилактикой является осведомленность больного о возможности развития заболевания у потомства

Если у одного из родителей есть дефектный ген, что выявляется при молекулярно-генетической диагностике, то в 50% патология будет передана потомству. Пренатальная диагностика проводится в том случае, если беременность будет прерываться, а если родители не согласны, то для того, чтобы правильно спланировать роды. Если у плода диагностируется болезнь Виллебранда не должны применяться родовспомогательные инструменты.

Для предупреждения кровотечений больных необходимо:

Исключить травмирование.
Избегать инвазивных медицинских процедур (внутримышечные инъекции, разрезы, пункции артерий).
Не принимать препараты, которые повышают кровоточивость: антикоагулянты (варфарин, гепарин), антиагреганты (Ацетилсалициловая кислота, Клопидогрел), НПВС (исключение составляют Нимесулид, Кеторолак, Ибупрофен, Целекоксиб).
Регулярные занятия физкультурой, плаванием, лечебной ходьбой, что способствует развитию мускулатуры, защищает суставы, улучшает общее и физическое состояние.
В то же время больные должны избегать спортивных занятий, которые связаны с риском травм — единоборство, занятия на снарядах, футбол, хоккей.
Наблюдение больных беременных у гематолога. Особенно тщательного наблюдения требуют те, у которых профилактическим лечением не корректируются показатели гемостаза.

Немаловажным является допущение серьезных кровопотерь в бытовых условиях. Для этого нужно уметь оказать помощь самому себе или близкими людьми

Обучение больных и их родственников – важное условие для оказания правильной первой помощи

Последствия и осложнения

Осложнениями гемофилии являются:

Кровоизлияния в важные органы.
Постгеморрагическая анемия.
Гемофилическая артропатия (синовиит, деформация сустава). Хронический синовиит появляется после нескольких кровоизлияний в суставы и чаще всего связан с отсутствием заместительного лечения или недостаточной его эффективностью. Синовиит проявляется местным повышением температуры, увеличением объема сустава, болью и ограничением подвижности.
Контрактуры. При рецидивирующих гемартрозах развивается деструктивный остеоартроз с деформацией и воспалительными изменениями суставов, что в итоге приводит к анкилозам и контрактурам. Деформация и контрактуры становятся причиной инвалидизации.
Переломы. Они возникают на фоне остеопороза и артропатии.
Возникновение ингибиторных антител к факторам.
Возможность передачи инфекций (вирусные, включая ВИЧ, прионные, парвовирусные). При применении рекомбинантных факторов этот риск отсутствует.
Развитие псевдоопухолей. Они формируются при кровоизлияниях в мышцы, расположенные с костью, при неправильном лечении обычно в мышцы. Проявляются опухолевидным образованием, которое существует многие месяцы и годы и у которого нет тенденции к обратному развитию, несмотря на проводимую заместительную терапию. Псевдоопухоль увеличивается и сдавливает окружающие ткани. Без лечения она достигает очень больших размеров, создавая давление на нервы и сосуды, а также вызывая переломы.
Рекомендуется полное удаление опухоли с капсулой.
Нефрит и почечная недостаточность.
Ревматоидный синдром, как иммунное осложнение.

56.3. КОАГУЛОПАТИИ

Коагулопатии (нарушения свёртывания крови) могут быть наследственными и приобретёнными.

• Наиболее распространённые наследственные коагулопатии — гемофилии и болезнь фон Виллебранда, на них приходится до 96% случаев всех врождённых нарушений свёртывания крови (гемофилия A — 68-78%, гемофилия B — 6-13%, болезнь фон Виллебранда — 9-18%). Значительно реже наблюдают дефицит факторов XI, VII и V (2-3%). Все остальные формы относятся к клинической казуистике, в структуре наследственных коагулопатий на них приходится менее 1%.

• Приобретённые коагулопатии могут быть связаны с дефицитом витамина К, заболеваниями печени, приёмом непрямых антикоагулянтов, появлением в крови патологических ингибиторов свёртывания. Коагулопатия, наряду с другими нарушениями гемостаза, также развивается в рамках ДВС-синдрома.

ГЕМОФИЛИИ И БОЛЕЗНЬ ФОН ВИЛЛЕБРАНДА

Гемофилия — наследственная коагулопатия, связанная с дефицитом фактора VIII (гемофилия А) или IX (гемофилия В). Болезнь фон Виллебранда обусловлена наследственным дефицитом одноимённого фактора.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Частота гемофилии А составляет 1 на 10 000 новорождённых мальчиков, гемофилии В — 1 на 50 000. Болезнь фон Виллебранда наблюдают значительно чаще, заболеваемость составляет 1 случай на 30 000 населения.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Патологические гены, обусловливающие развитие гемофилии A (306700, Xq28, дефекты генов F8C) и B (болезнь Кристмаса, 306900, Xq27.1-q27.2, дефекты генов F9, HEMB), располагаются на хромосоме Х, поэтому заболевание регистрируют почти исключительно у мужчин. В 70-85% случаев гемофилии А и в 90% гемофилии В положителен семейный анамнез. До 30% случаев гемофилии А связаны со спорадическими мутациями.

Факторы VIII и IX принимают участие в трансформации протромбина в тромбин, при их дефиците нарушается формирование тромба в местах повреждения сосудов, что клинически проявляется гематомным типом кровоточивости.

Клиническая картина

Развивается геморрагический синдром петехиально-пятнистого или смешанного типа. Для первого свойственна преимущественно поверхностная, капиллярная кровоточивость. На коже неожиданно формируются мелкоточечные кровоизлияния (петехии) и более обширные – экхимозы или кровоподтёки. Развиваются кровотечения из слизистых оболочек: носовые, из десен, а у девочек пубертатного возраста – нередко маточные. Отсутствуют гематомы и гемартрозы; оперативные манипуляции проходят наиболее часто без выраженного кровотечения, серьёзную проблему представляют лишь ЛОР-операции. Не исключены кровоизлияния в мозг.

При смешанном или микроциркуляторно-гематомном типе геморрагического синдрома – в коже и подкожной клетчатке, иногда забрюшинные. Существует угроза формирования кровоизлияний в брюшную полость, внутренние органы, но гемартрозы формируются очень редко и не вызывают образования стойких деформаций.

Распространены носовые и маточные кровотечения. Возможны продолжительные кровотечения после удаления зубов.

С увеличением возраста начинают преобладать кровотечения желудочно-кишечного тракта.

Классификация

Выделяют несколько типов и подтипов заболевания:

Первый тип. В его основе частичный дефицит количества фактора Виллебранда на фоне сохранения его мультимерной структуры. Проявляется снижением коагулянтной активности VIII фактора/агрегации тромбоцитов. Наиболее часто встречаемый вариант патологии, на долю которого приходится 70-75% всех случаев болезни. Характерен аутосомно-доминантный тип наследования.
Второй тип. В основе развития лежат качественные изменения фактора Виллебранда, обусловленные нарушением процесса формирования мультимеров. Выделяют несколько его подтипов (2A, 2B, 2N, 2M), которые отличаются друг от друга видом нарушений и механизмами их развития (повышение протеолиза фактора, нарушением связи с ним, дефект выработки высокомолекулярных мультимеров, повышение сродства к рецептору на поверхности тромбоцитов-гликопротеину Ib и др.) Характерен (кроме подтипа 2N) аутосомно-доминантный тип наследования. Частота встречаемости варьирует в пределах 5%-15% всех случаев заболевания.
Третий тип. Для этого типа характерно полное отсутствие фактора Виллебранда/наличие крайне малого количества (ниже 10% в плазме/сосудистой стенке/тромбоцитах). Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Частота встречаемости болезни Виллебранда 3-го типа составляет менее 5%.

Ниже в таблице приведена характеристика типов заболевания и механизмы их развития.

Причины

запускает механизм адгезии (приклеивания) тромбоцитов к месту повреждения кровеносного сосуда;
стабилизирует фактор свертывания VIII, циркулирующий в крови.

Общие сведения

Болезнь Виллебранда — это врожденное геморрагическое заболевание, обусловленное качественным (2 тип)/количественным (1, 3 тип) нарушением выработки фактора Виллебранда, проявляющееся повышенной кровоточивостью. Болезнь фон Виллебранда (БВ) названо по имени врача Эрика фон Виллебранда, который впервые в 1926 г. опубликовал сообщение о нем. В основе заболевания лежит нарушение функции/снижение количества фактора Виллебранда, манифестирующее широкой вариабельность клинико-лабораторных проявлений. Болеют лица обоих полов, но у женщин протекает более тяжело. Встречается у 0,4-1,2% населения, но клинически значимые формы болезни, требующие медицинской помощи встречаются у 1-2 пациентов/10 000 чел. популяции. Почти у 70% пациентов протекает в легкой форме, а у 30% отмечаются тяжелые/среднетяжелые клинические проявления геморрагического синдрома.

От болезни Виллебрандта следует отличать синдром Виллебранда (описан в 1968 г), который также является геморрагическим расстройством по клиническим проявлениям/данным лабораторных анализов схожий с наследственной болезнью Виллебранда, однако является приобретенным состоянием, то есть не наследуется от родителей. Причинами его развития являются опухоли (солидные/лимфопролиферативные/миелопролиферативные), аутоиммунные заболевания, нарушения в структуре клапанного аппарата сердца.

Что представляет собой фактор фон Виллебранда?

Фактор Виллебранда (VWF, фВ) представляет собой крупный многомерный гликопротеин, являющийся ведущим фактором свертывания крови, который активно реализует механизм остановки кровотечения путем адгезии тромбоцитов в местах повреждения эндотелиальной выстилки кровеносного русла и их адгезии к эндотелию, а также связывается с коллагеном, обеспечивая прилипание тромбоцитов к нему при повреждении сосудистой стенки. Выработка фактора Виллебранда происходит в клетках сосудистого эндотелия/мегакариоцитах, который затем поступает в кровеносное русло, и субэндотелиальный матрикс и депонируется в тельцах Вейбла-Паллада/гранулах тромбоцитов. Локализуется ген фактора Виллебранда на коротком плече 12-й хромосомы.

Причины

Болезнь фон Виллебранда – геморрагический диатез, при котором процесс свертывания крови полностью или частично нарушается. Гемостаз является довольно сложным процессом и состоит из нескольких стадий, последовательно сменяющих друг друга. Под воздействием определенных факторов свертывания начинается процесс тромбообразования, в результате которого образуется кровяной сгусток, закупоривающий место повреждения сосуда. При БВ снижается в крови содержание особого белка – фактора Виллебранда, который обеспечивает агрегацию тромбоцитов и их прилипание к поврежденному эндотелию.

Главная причина болезни – полиморфизм гена, кодирующего синтез фактора Виллебранда. В результате он синтезируется в недостаточном количестве или вообще отсутствует в крови. БВ встречается как среди мужчин, так и среди женщин. В связи с физиологическими особенностями строения женского организма, обусловленными репродуктивной функцией, геморрагический синдром проявляется у женщин наиболее часто.

БВ часто протекает легко и может быть вообще не диагностирована. Дефицит ФВ обычно заканчивается кровотечениями из органов, имеющих развитую капиллярную сеть – кожу, ЖКТ и матку. Тяжелая форма заболевания, проявляющаяся клинически, возникает у людей с I (О) группой крови. Банальное кровотечение из носа или из лунки после удаления зуба может закончиться смертью больного.

Диагностика

Болезнь Виллебранда трудно диагностировать. Чаще всего ее обнаруживают только в подростковом возрасте. Диагностика болезни Виллебранда начинается со сбора семейного анамнеза и опроса больного. Наследственная предрасположенность и выраженный геморрагический синдром — признаки, позволяющие врачу поставить предварительный диагноз.

Диагностические мероприятия при БВ:

Медико-генетическое консультирование показано всем супружеским парам, находящимся в группе риска. Генетики выявляют носительство дефектного гена, анализируют генеалогические данные.
Лабораторное определение активности фактора Виллебранда, его количества в плазме крови и функциональности.
Анализ коагулограммы.
Полный анализ крови — обязательный анализ в диагностике патологии. В общем анализе крови выявляют признаки постгеморрагической анемии.
Выявить гемартрозы можно путем проведения рентгенографии суставов, диагностической артроскопии, компьютерной или магнитно-резонансной томографии; внутренние кровотечения — с помощью УЗИ брюшной полости, лапароскопии, эндоскопии; наружные кровотечения видны невооруженным глазом.
Анализ кала на скрытую кровь.
Проба жгута и щипка.

Общие сведения

Гемофилия — что это за болезнь? Гемофилия (латынь – haemophilia) представляет собой генетически наследуемое заболевание, в основе которого наследственный дефицит (снижение активности) плазменных факторов свертывания крови (VIII — гемофилия А или IX — гемофилия В), проявляющееся геморрагическим синдромом (снижением свертываемости крови, выраженной склонностью к кровоизлияния/кровотечениям). Под фактором свертывания крови подразумевается белок, содержащийся в тромбоцитах/плазме крови, который и обеспечивает свёртывание крови.

В норме уровень активности фактора свертывания крови варьирует в пределах 50-150%.

Тип наследования: Х-сцепленный рецессивный и в подавляющем большинстве случаев (около 70%) прослеживается положительный семейный анамнез. Гемофилия обусловлена мутациями в гене FIX (Xq27) или FVIII (Xq28). Реже встречаются случаи без наличия семейного анамнеза на фоне спорадических мутаций (Википедия). Спорадическая генная мутация может произойти в период овуляции/сперматогенеза в любом поколении и на протяжении нескольких поколений женщин-носителей оставаться скрытой, пока несущая ген гемофилии Х-хромосома случайно не передастся мальчику. При этом, в сперматогенезе мутации в гене возникают в 4-5 раз чаще, чем в оогенезе. То есть, матери в 80-85% спорадических случаев заболевания являются носителями генной мутации, которые возникли в зародышевых клетках отца. Прослеживается сильная корреляция между возрастом отца и риском получения дочерью носительницей от него мутации: средний возраст отца 40 лет.

Гемофилия (несворачиваемость крови) — достаточно редкое заболевание (ежегодные показатели заболеваемости в человеческой популяции варьируют в пределах 7-15 случаев/100 000 населения). При этом, на долю гемофилии А (ГА) приходится 78-88% из общего числа случаев заболеваний. В подавляющем числе случаев болеют гемофилией лица мужского пола. Женщины являются кондукторами (носителями/проводниками) гена гемофилии и передают части своих сыновей это заболевание.

Единичные случаи гемофилии встречаются и у лиц женского пола при наследовании гена от больного гемофилией отца и от носителя гена — матери или у женщин с наличием мутации гена на одной хромосоме при неактивном гене на другой хромосоме (болезнь Шерешевского-Тёрнера). Крайне редко могут быть клинические проявления у некоторых женщин – носителей фактора свертывания крови (FIX)/мутации гена фактора свертывания крови (FVIII).

Ниже приведена схема наследования гемофилии, согласно которой вероятность рождения сыновей без признаков или с признаками гемофилии у женщин-носительниц патологического гена и здорового мужчины одинакова (50:50). При этом у некоторых дочерей может присутствовать симптоматика заболевания, а вероятность рождения дочери-переносчика гена составляет 50%. А мужчина больной гемофилией сможет зачать здоровых детей с женщиной не носительницей патологически измененного гена. При этом все рожденные дочери будут переносчиками заболевания.

Кроме генетически обусловленных (наследственных) форм выделяют приобретенные формы гемофилии (болезнь Розенталя), в основе которых дефицит фактора ХI и которая относится к группе редких коагулопатий. Приобретенные формы гемофилии встречаются крайне редко и в основе их развития — появление антител к факторам свертывания, что характерно для аутоиммунных/миелопролиферативных заболеваний, гиперчувствительности к лекарственным препаратам, заболеваниям кожи и беременности. Приобретённая гемофилия наиболее распространена в возрастном периоде 69-80 лет, однако среди женщин патология часто встречается в репродуктивном возрасте. В целом распространенность приобретенной гемофилии составляет 1,5 случая/1 млн населения /год (рис. ниже).

Зачастую в литературе гемофилия А называется болезнь «викторианская» или «царская болезнь», которая появилась в России, благодаря потомкам королевы Виктории и которой страдал сын Николая 2, Алексей. Злосчастный ген унаследовала мать ребенка (Александра Фёдоровна, являвшейся внучкой Виктории), который она передала сыну. Распространению гемофилии среди царствующих лиц Европы способствовали также браки между близкими родственниками, практиковавшиеся с целью укрепления династий и политической целесообразности, примеры которых хорошо известны в истории тех или иных монархий.