Протокол лечения covid-19 в медицинском центре московского университета

Введение

Лекарственный препарат тофацитиниб зарегистрирован в РФ под торговым наименованием Яквинус (АТХ код — L04AA29). Относится к группе Антинеопластические и иммуномодулирующие средства / иммуносупрессанты / селективные иммуносупрессанты .

Тофацитиниб является селективным и обратимым ингибитором Янус-киназы 1 и 3 (JAK1 и JAK3). Селективность в отношении JAK2 у тофацитиниба, в отличие от барицитиниба, выражена в меньшей степени. Препарат разрешён для использования в терапии ревматоидного, псориатического артритов, бляшечном псориазе и язвенном колите . В клинических исследованиях изучается эффективность терапии тофацитинибом у пациентов с ювенильным идиопатическим артритом, системной красной волчанкой, системной склеродермией, витилиго, алопецией, атопическим дерматитом и др. .

Следует учитывать, что тофацитиниб является субстратом MDR1, но при назначении терапевтических доз не угнетает его, метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4 и, в меньшей степени CYP2C19. Доза препарата требует коррекции у пациентов с нарушением функции почек .

Исследования тофацитиниба в качестве средства патогенетической терапии COVID-19

Предпосылками к изучению роли тофацитиниба при COVID-19 послужили наблюдения о значительной роли различных цитокинов, и прежде всего IL-6, в патогенезе декомпенсации пациентов и развитии цитокинового шторма и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). Известно, что после связывания цитокинов с соответствующими мембранными рецепторами происходит активация внутриклеточного сигнального пути JAK—STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription), который регулирует эффекты более 50 цитокинов, интерферонов и факторов роста . Тофацитиниб также может значительно уменьшить количество патологических натуральных киллеров, которым некоторые авторы уделяют одну из ведущих ролей в развитии острого поражения внутренних органов при цитокиновом шторме . Определённым толчком к обсуждению роли тофацитиниба в терапии коронавирусной инфекции послужили данные исследований и старт клинического исследования (КИ) другого ингибитора JAK-киназы — барицитиниба, однако в отличие от него тофацитиниб не обладает способностью блокировать AP-2-ассоциированную протеинкиназу 1 и циклин-G-ассоциированную киназу, которые отвечают за эндоцитоз вируса SARS-CoV-2 .

Мы не обнаружили каких-либо экспериментальных исследований эффективности тофацитиниба при COVID-19 или ОРДС иного генеза.

Поиск КИ в реестре ClinicalTrias.gov обнаружил 2 исследования: NCT04390061 и NCT04332042. Оба исследования заявлены как открытые. Набор пациентов не начат. В рандомизированном КИ NCT04390061 (TOFACoV-2) предполагается оценка эффективности двухнедельной терапии комбинации тофацитиниба 10 мг дважды в сутки и гидроксихлорохина 200 мг трижды в день против терапии только гидроксихлорохином. Планируется набор 116 пациентов, результаты оценки ожидаются в октябре 2020 года. Второе исследование с регистрационным номером NCT04332042 представляет собой проспективное когортное исследование, в котором примут участие 50 пациентов. В этом случае планируется изучение превентивного влияния тофацитиниба в дозе 10 мг 2 раза в сутки, назначенного в первые сутки после госпитализации, на степень тяжести COVID-19, прежде всего на риск возникновения ОРДС, смертность, а также безопасность препарата.

Некоторые выводы, возможно, будут заключены при анализе данных подгрупп КИ NCT04330495 (г. Сантандер, Испания), которое заявлено как исследование высокого качества и будет направлено на изучение профилактического действия гидроксихлорохина у пациентов, получающих биологическую противовоспалительную терапию, в т. ч. с использованием тофацитиниба. Как и для указанных выше КИ, набор пациентов в этом КИ не начался (всего планируется набрать 800 участников), а предварительные результаты ожидаются не ранее ноября 2020 г.

Поиск в реестрах КИ ISRCTN, DRKS (Германия), ANZCTR (Австралия и Новая Зеландия), Европейском реестре клинических исследований, китайском реестре ChiCTR, UMIN-CTR (Япония), национальных реестрах Тайланда, Нидерландов, Индии и Сингапура не обнаружил иных КИ, кроме указанных выше.

В экспертном обзоре итальянских специалистов, опубликованном 5 мая, рекомендуется отмена «малых молекул», в т. ч. тофацитиниба, у пациентов с ревматическими заболеваниями и аутоиммунным поражением ЖКТ при выявлении инфицирования COVID-19 . Аналогичная рекомендация по отмене тофацитиниба у пациентов с язвенным колитом при инфицировании SARS-CoV-2 содержится в недавней статье американских гастроэнтерологов . «Клиническую осмотрительность» в вопросе использования тофацитиниба рекомендуют авторы британского руководства по ведению пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника. Они не дают рекомендаций по отмене препарата у незаражённых пациентов, но относят их к группе «среднего риска», в которой требуется более строгое соблюдение неспецифической профилактики (социальное дистанцирование) .

Лечение коронавируса Хлорохином, исследование эффективности

На ряду с прочими лекарственными средствами (фавипиравир, ремдесивир и прочие), Хлорохин пробуют применять для лечения коронавируса COVID-19, пандемия которого началась в марте 2020 года. Препарат имеет неплохие показатели при лечении COVID-19 в качестве экспериментального средства. Уже начались клинические испытания в Китае. Однако, зарегистрирован случай самолечения, который привел к гибели пациента.

Препарат рекомендован в Южной Корее, Китае и Италии для лечения COVID-19. Но при этом отмечается, что у средства обширный список побочных эффектов и его нельзя использоваться для пациентов с заболеваниями сердца и сахарным диабетом. В исследованиях также отмечается, что вещество гидроксихлорохин показало более высокую эффективность и меньшее количество побочных реакций.

Какие существуют типы вакцин против коронавируса

Все средства для вакцинации, в том числе против COVID-19, могут быть нескольких типов в зависимости от метода изготовления: инактивированные, живые ослабленные, вирусные векторные, субъединичные, на основе генетического материала .

При разработке вакцин от коронавируса было использовано сразу несколько подходов, поэтому для получения иммунитета от этого заболевания пациенты могут выбрать один из пяти вариантов: CoronaVac, AstraZeneca, Moderna, Pfizer/BioNtech, Спутник V.

CoronaVac

Изготовляется китайской фармацевтической компанией Sinovac совместно с индонезийской корпорацией Biofarma, а также Бразильским испытательным институтом Butantan . По подходу к изготовлению вакцина относится к цельновирусным инактивированным и создается на основе болезнетворных вирусов и бактерий, которые инактивируются с помощью тепловой, радиационной или химической обработки. Подобная технология имеет доказанную эффективность, а главное, учитывая неинфекционность микроорганизмов, вакцина не способна вызвать заболевание.

Такой способ изготовления вакцин используется десятками лет, поэтому наиболее изучен и понятен. Многие медики утверждают, что это и есть одним из преимуществ CoronaVac, поскольку после внутримышечного введения быстро вырабатывается иммунный ответ.

Клинические испытания вакцины самым производителем подтверждают ее эффективность у 50,38% пациентов. Турецкие медики утверждают, что она действует в 90% случаев.

AstraZeneca

Препарат для вакцинации разработан британско-шведской компанией AstraZeneca вместе с Оксфордским университетом . Он относится к группе вирусных векторных вакцин, ведь изготовляется на основе ослабленного аденовируса, вызывающего простуду в обезьян породы шимпанзе. Такой вирус полностью безопасный и выполняет функцию «транспортера» белков вируса – именно в него вводится код формирования патогена, при попадании которого в организм развивается иммунная реакция.

Разработчики вакцины AstraZeneca в процессе ее испытаний заметили некую закономерность: эффективность зависит от дозировки. При введении двух полных доз с определенным интервалом прививка эффективна у 90% пациентов. Если первый раз ввести половину дозировки, а второй – полную, эффект будет на уровне 62%.

Moderna, Pfizer/BioNtech

Два типа этих вакцин относятся к группе препаратов на основе генетического материала. Они похожи между собой, поскольку для изготовления используются рибонуклеиновые кислоты. Подобная технология известна давно, но на практике разрешение на их применение получено впервые.

Такие препараты в процессе вакцинирования доставляют в организм человека комплекс инструкций в виде мРНК, побуждающих синтез белка, на который иммунная система и должна дать ответ.

Moderna – американский вариант вакцины против коронавируса. Изготовляется в штате Массачусетс. Производитель, основываясь на данные испытаний добровольцев, утверждает, что эффективность прививки составляет 94%.

Pfizer/BioNtech совместно запустил в производство американский концерн Pfizer и немецкая фармацевтическая компания BioNtech. Разработчики заявляют, что через 28 дней после первой дозы эффективность вакцины доходит до 95%. При этом есть один нюанс: у пациентов старше 65-ти лет она несколько снижается. Pfizer/BioNtech – одна из первых вакцин, использованных для иммунизации населения.

Спутник V

Векторная вакцина на основе аденовируса, разработанная и производящаяся в России. Ее клинические испытания проходили не только на родине, но и в ОАЭ, Венесуэле, Индии и Беларуси. Производитель уверяет: эффективность Спутника составляет 97,6% .

Для ее производства используется гетерогенное бустирование, то есть, каждая из доз имеет разные векторы. Российские ученые, работавшие над вакциной, считают, что такой подход позволяет обеспечить более длительный иммунитет, ведь два типа аденовирусов усиливают друг друга.

Ингибиторы воспаления

В Италии большое исследование, проведенное Istituto Nazionale Tumori, Fondazione Pascale di Napoli, было сосредоточено на использовании тоцилизумаба в дополнение к стандартным методам лечения. Это моноклональное антитело IgG1, направленное против рецептора IL-6 и обычно используемое при лечении ревматоидного артрита, ювенильного артрита, гигантоклеточного артрита, синдрома Кастлмана и для контроля токсичности, вызванной ингибиторами иммунных контрольных точек.

Также в США продолжается фаза 2/3 рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования сарилумаба, который является еще одним антителом против рецептора IL-6.

Были протестированы и другие аналогичные стратегии. Например, Анакинра представляет собой рекомбинантный антагонист рецептора IL-1, используемый для лечения аутовоспалительных заболеваний, таких как болезнь Стилла у взрослых, системный ювенильный идиопатический артрит и семейная средиземноморская лихорадка. Авторы ретроспективного анализа показали, что у пациентов с ОРДС средней и тяжелой степени и гипервоспалением (С-реактивный белок ≥100 мг / л, ферритин ≥900 нг / мл или и то, и другое) применение анакинры вызывало клиническое улучшение у 72% пациентов.

Нацеливание на чрезмерное воспаление у пациента также можно решить другим способом, например, применяя Акалабрутиниб – селективный ингибитор тирозинкиназы Bruton, регулирующий передачу сигналов и активацию макрофагов. Ученый Roschewski протестировал этот агент на 19 пациентах, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19, в проспективном клиническом исследовании. Было доказано, что лечение улучшило оксигенацию у большинства пациентов, уменьшив показатели воспаления, такие как С-реактивный белок и IL-6.

Список литературы

1. Arnaldez FI et al. The Society for Immunotherapy of Cancer perspective on regulation of interleukin-6 signaling in COVID-19-related systemic inflammatory response. J Immunother Cancer. 2020 May;8(1):e000930. DOI: 10.1136/jitc-2020-000930

2. Gutin LS et al. Going Viral: Management of IBD in the Era of the COVID-19 Pandemic. Dig Dis Sci. 2020 Jun;65(6):1571-1575. DOI: 10.1007/s10620-020-06299-y

3. Jacobs J, Clark-Snustad K, Lee S. Case Report of a SARS-CoV-2 Infection in a Patient with Ulcerative Colitis on Tofacitinib. Inflamm Bowel Dis. 2020 Jun 18;26(7):e64. DOI: 10.1093/ibd/izaa093

4. Kennedy NA et al. British Society of Gastroenterology guidance for management of inflammatory bowel disease during the COVID-19 pandemic. Gut. 2020 Jun;69(6):984-990. DOI: 10.1136/gutjnl-2020-321244

5. Khoo JK et al. Pulmonary adverse events of small molecule JAK inhibitors in autoimmune disease: systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2020 Sep 1;59(9):2217-2225. DOI: 10.1093/rheumatology/keaa117

6. Liang H et al. Incidence of inpatient venous thromboembolism in treated patients with rheumatoid arthritis and the ass ociation with switching biologic or targeted synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) in the real-world setting. RMD Open. 2019 23;5(2):e001013. DOI: 10.1136/rmdopen-2019-001013

7. Nasonov EL, Lila AM. Janus kinase inhibitors in immuno-inflammatory rheumatic diseases: new opportunities and prospects. Rheumatology Science and Practice. 2019;57(1):8-16. DOI: 10.14412/1995-4484-2019-8-16

8. Rajaram S et al. The Promise and Peril of Natural Killer Cell Therapies in Pulmonary Infection. Immunity. 2020 Jun 13;52(6):887-889. DOI: 10.1016/j.immuni.2020.04.018

9. Sandborn WJ et al. Venous thromboembolic events in the tofacitinib ulcerative colitis clinical development programme. Aliment Pharmacol Ther. 2019 Nov;50(10):1068-1076. DOI: 10.1111/apt.15514

10. Sarzi-Puttini P et al. How to handle patients with autoimmune rheumatic and inflammatory bowel diseases in the COVID-19 era: An expert opinion. Autoimmun Rev. 2020 Jul;19(7):102574. DOI: 10.1016/j.autrev.2020.102574

11. Tufan A et al. COVID-19, immune system response, hyperinflammation and repurposing antirheumatic drugs. Turk J Med Sci. 2020 Apr 21;50(SI-1):620-632. DOI: 10.3906/sag-2004-168

12. Wu C et al. Risk Factors Associated with Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med. 2020 Jul 1;180(7):934-943. DOI: 10.1001/jamainternmed.2020.0994

13. WHOCC — ATC/DDD Index . URL: https://www.whocc.no/atc_ddd_index/?code=L04AA29 (дата обращения: 15.05.2020).

14. Государственный реестр лекарственных средств . URL: http://grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx (дата обращения: 14.05.2020).

15. Государственный реестр лекарственных средств . URL: http://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=cf847781-be8b-4e94-801d-c0d49418b594&t= (дата обращения: 15.05.2020).

16. XELJANZ / XELJANZ XR (tofacitinib) . URL: https://www.pfizermedicalinformation.com/en-us/xeljanz/boxed-warning (дата обращения: 16.05.2020).

17. Xeljanz | European Medicines Agency . URL: https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/xeljanz (дата обращения: 15.05.2020).

18. FDA approves Boxed Warning about increased risk of blood clots and death with higher dose of arthritis and ulcerative colitis medicine tofacitinib (Xeljanz, Xeljanz XR) | FDA . URL: https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-approves-boxed-warning-aboutincreased-risk-blood-clots-and-death-higher-dose-arthritis-and (дата обращения: 15.05.2020).

Возможные побочные эффекты при вакцинации от COVID-19

Противники вакцинации аргументируют свою позицию серьезными побочными эффектами после применения созданных прививок. Но на самом деле распространенность угрожающих жизни и здоровью симптомов невысокая.

Перед введением вакцины или после процедуры врачи предупреждают пациентов, что возможные побочные эффекты – реакция не только иммунной, но и остальных систем организма. И это вполне нормально, если возникает:

покраснение, отек или боль в месте инъекции;
головная боль, боль в мышцах, суставах или животе;
расстройства желудочно-кишечного тракта – тошнота, диарея;
озноб, повышение температуры тела;
бессонница;
головокружение;
усталость .

Такие побочные эффекты проходят в течение нескольких дней, поэтому достаточно проследить за своим организмом, не сбивать температуру до 38,5 градуса и ни в коем случае не принимать антибиотики.

При вакцинировании от коронавируса возможны и аллергические реакции, но зачастую возникают они в первые минуты после введения дозы. Именно поэтому рекомендуется подождать в пункте прививания 15-25 минут на случай необходимости экстренной помощи медиков.

Особенности применения вентиляции легких при COVID-19

Что касается лечения ОРДС (острый респирато́рный дистре́сс-синдро́м), накопление знаний о патофизиологии поражения легких постепенно побудило врачей пересмотреть стратегии борьбы с дыхательной недостаточностью. Как отмечает ученый Gattinoni, предполагается, что ОРДС, вызванное COVID-19 (CARDS), не является «типичным» состоянием. Этот аспект болезни имеет фундаментальное значение и, вероятно, отрицательно повлиял на терапевтический подход на ранних стадиях пандемии.

Патогенез ОРДС

Действительно, несмотря на то, что в начале пандемии ранняя IMV была постулирована как лучшая стратегия для решения проблемы CARDS, при пневмонии COVID-19 типичная респираторная механика ARDS с пониженной эластичностью легких (то есть способностью растягивать и расширять легкие) не может быть обнаружена. Напротив, в CARDS может быть продемонстрирована хорошая податливость легких.

Как следствие, и в отличие от того, что изначально предполагалось, НИВ могут играть ключевую роль в терапии CARDS.

Вакцинирование: за или против

В первой волне коронавируса практически ежедневно Министерства здравоохранения стран, столкнувшихся с эпидемией, сообщали о смерти более 500 пациентов за сутки. За время кампании вакцинирования, к примеру, в Украине эта цифра снизилась до 103 человек за 7 месяцев . Разница существенная, поэтому только из этого можно сделать вывод, что прививание дает результат.

Стоит еще учесть, что перед использованием все вакцины обязательно:

тщательно тестируются на безопасность;
проходят три обязательные фазы клинических испытаний;
соблюдают строгие клинические правила.

И последнее: чтобы пандемия ослабила свои позиции, нужно создать коллективный иммунитет, для которого 80% населения должно быть вакцинировано. Доказательством, что схема действует, стала вакцинация от полиомиелита. Однозначно стоит побороться таким способом и с COVID-19.

Источники

BBC News. – Как вакцины изменили мир. История прививок от 18 века и до наших дней.
Всемирная организация здравоохранения. – Различные типы вакцин против COVID-19.
Suspilne.Media. – П’ять головних вакцин від COVID-19: наскільки ефективні та як працюють.
SputnikVaccine.com. – О Спутник V.
Suspilne.Media. – Які є побічні ефекти від вакцинації проти COVID-19 і коли звертатися по допомогу. Відповідає МОЗ.
Министерство здравоохранения Украины. – Що страшніше: наслідки після COVID-19 чи побічні ефекти від вакцини?

Больше свежей и актуальной информации о здоровье на нашем канале в Telegram. Подписывайтесь: https://t.me/foodandhealthru

Автор статьи:

Шишелова Ярина Владимировна

Специальность: клинический провизор.

Общий стаж: 15 лет.

Образование: 2006-2007 – ЛНМУ имени Данила Галицкого по специальности «Клиническая фармация».

Другие статьи автора

Редактор статьи:

Момот Валентина Яковлевна

Специальность: Онкология.

Место работы: Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р. Е. Кавецкого НАН Украины.

Все отредактированные статьи редактора

Будем признательны, если воспользуетесь кнопочками:

Безопасность тофацитиниба

Следует обязательно отметить, что, согласно инструкции по медицинскому применению, тофацитиниб противопоказан пациентам с клиренсом креатинина менее 40 мл в минуту, инфицировании вирусами гепатита B и C, пациентам, получающим терапию антагонистами рецепторов к IL-6, к которым относится тоцилизумаб и сарилумаб, при тяжёлых и активных инфекциях, детям, кормящим и беременным женщинам, а назначение в дозе 10 мг 2 р/д противопоказано при наличии указаний в анамнезе на венозные тромбоэмболии (глубоких вен, лёгочная эмболия), наследственных нарушениях свертывания крови, пациентам с сердечной недостаточностью (без указания степени тяжести) . Данное обстоятельство значительно ограничивает возможность использования тофацитиниба у пациентов с COVID-19. В инструкции по медицинскому применению даются рекомендации по снижению суточной дозы препарата с 20 мг до 10 мг (5 мг 2 раза в сутки) у пациентов с ревматоидным артритом и наличием хотя бы одного фактора сердечно-сосудистого риска, а также отмены препарата у пациентов группы риска .

Среди нежелательных реакций тофацитиниба следует отметить и развитие анемии, лимфопении и нейтропении, которые при достижении лабораторных показателей ниже 500 клеток/мл (для лимфоцитов и нейтрофилов) или 90 г/л (для гемоглобина) требуют отмены препарата. В этом контексте следует заметить, что некоторыми авторами лимфопения считается фактором риска развития ОРДС и негативного исхода COVID-19 .

Ещё одним осложнением терапии препаратом является развитие инфекций дыхательных путей. Данный факт отражён в инструкции по применению и подтверждён метаанализом Khoo JK et al., опубликованным в мае 2020 года на сайте журнала Rheumatology . В литературе сообщается о случае инфицирования SARS-CoV-2 33-летней пациентки с язвенным колитом на фоне приёма тофацитиниба (10 мг два раза в сутки) .

Ассоциация применения тофацитиниба c риском развития тромбоэмболических осложнений и смерти от них также была показана в ряде КИ .

Наличие этих рисков (риск развития инфекций, лимфом и других злокачественных опухолей, артериального или венозного тромбоза, повышение смертности от кардиоваскулярных катастроф у лиц старше 50 лет с хотя бы одним фактором сердечно-сосудистого риска) при использовании тофацитиниба привело к появлению специального уведомления по безопасности — black box warning — в инструкции по применению препарата в США и выпуска специального уведомления EMA, которые ограничивают использование препарата .

Взаимодействие

С осторожностью назначают с цитостатиками, Бетаметазоном, Фенилбутазоном, преднизоном, циклофосфамидом, Изониазидом, бромелаином, Дексаметазоном, с препаратами, содержащими золото, КГС, с Левамизолом, с ингибиторами МАО и другими противомалярийными средствами, с вальпроевой кислотой, пеницилламином. Антациды нарушают всасывание лекарства

Антациды нарушают всасывание лекарства.

Следует соблюдать осторожность при применении инсулина, так как Хлорохин усиливает его гипогликемическое действие. Сочетанный прием с сердечными гликозидами может привести к гликозидной интоксикации

Сочетанный прием с сердечными гликозидами может привести к гликозидной интоксикации.

Комбинация алгелдрат + магния гидроксид может снижать всасывание Хлорохина в пищеварительном тракте. Рекомендуется соблюдать 2-х часовой промежуток между этими препаратами.

Лекарство нельзя сочетать с Амиодароном, рибоциклибом. Препарат снижает противосудорожный эффект Карбамазепина, концентрацию празиквантела в плазме крови.

Лек. средство усиливает гепатотоксичность этилового спирта.

Неинвазивная вентиляция легких

На ИВЛ должны быть более низкие дыхательные объемы (от 4 до 6 мл / кг расчетной массы тела, PBW) и более низкое давление на вдохе, достигающее давления плато (Pplat) <28–30 см H2O. ПДКВ должно быть как можно более высоким, чтобы поддерживать рабочее давление (Pплат-ПДКВ) на как можно более низком уровне (<14 см вод. ст.).

Искусственная вентиляция легких

Кроме того, следует избегать отключений от аппарата ИВЛ для предотвращения потери ПДКВ и ателектаза. Наконец, использование паралитических средств не рекомендуется, если PaO2 / FiO2 не <150 мм рт.

Особое внимание уделяется вентиляции в положении лежа >12 часов в день и использованию консервативной стратегии инфузии у пациентов с ОРДС без гипоперфузии тканей (настоятельная рекомендация). Защитная вентиляция легких также может снизить риск нового или обострения ОПП, предотвращая гемодинамические эффекты, вызванные вентилятором

Противовирусные средства против COVID-19

Хотя противовирусные препараты не были на 100% одобрены для всех случаев и стадий COVID-19, было предложено несколько подходов. Например, лопинавир / ритонавир по 400/100 мг перорально каждые 12 часов. Тем не менее, недавнее рандомизированное контролируемое открытое исследование не продемонстрировало никаких преимуществ лечения лопинавиром / ритонавиром по сравнению со стандартным лечением.

Доклинические исследования показали, что может быть эффективным как для профилактики, так и для лечения инфекций HCoV – ремдесивир (GS5734) – ингибитор РНК-полимеразы с активностью in vitro против нескольких РНК-вирусов, включая Эбола. Этот препарат был положительно протестирован на модели макак-резус с инфекцией БВРС-КоВ, а недавно – на макаках, инфицированных SARS-CoV-2. Также использовался альфа-интерферон (например, 5 миллионов единиц аэрозольной ингаляцией дважды в день). Но доказать эффективность такого лечения на людях ещё предстоит.

Для лечения пациентов с COVID-19 использовались некоторые противогриппозные препараты, такие как осельтамивир. Определенную эффективность против SARS-CoV-2 продемонстрировало in vitro другое лекарство от гриппа – фавипиравир (в России – авифавир). Опять же, ретроспективное исследование показало, что может улучшить скорость выделения и снизить уровень смертности пациентов с COVID-19 противовирусный арбидол широкого спектра действия.

Важно понимать, что фавипиравир и его российский аналог имеют много побочных эффектов, кроме этого они эффективны на ранних легких стадиях. А в Японии – стране, где был изобретен препарат, его применяют только против гриппа, не считая эффективным от коронавируса

Что касается арбидола, то его ценность в лечении ковида также спорная. Он действует как иммуномодулятор, но эффективен не во всех случаях.

При первых симптомах простуды и гриппа врачи рекомендуют принимать противовирусный препарат Нобазит (энисамия йодид), разработанный российской фармацевтической компанией ОАО «Авексима». Он предназначается для лечения.

Нобазит оказывает комплексное воздействие на источник инфекции. Он не позволяет возбудителям проникать внутрь клеток и облегчает симптомы ОРВИ: озноб, головные боли, гипертермию. Препарат сокращает продолжительность болезни и ускоряет выздоровление. У пациентов, которые принимают Нобазит, реже развиваются осложнения ОРВИ и гриппа.

Эксперты ВОЗ включили препарат в список лекарственных средств с прямым противовирусным действием (J05A – Direct Acting Antivirals). Российские специалисты внесли Нобазит в методические рекомендации МЗ РФ по лечению инфекционных заболеваний в период пандемии SARS-CoV-2. В 2018 году препарат стал победителем международной фармацевтической премии «Зеленый крест».

Прием противовирусного средства Нобазит повышает устойчивость организма к вирусным инфекциям, включая грипп и COVID-19.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Лекарство Хлорохин угнетает процессы синтеза дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) и приводит к гибели бесполых эритроцитарных форм плазмодий и дизентерийной амебы. Вещество обладает способностью связывать свободные радикалы, стабилизировать субклеточные и клеточные мембраны.

Препараты Хлорохина также тормозят интенсивность выработки лизосомальных ферментов, подавляют хемотаксис и реактивность лимфоцитов, ингибируют нейтральную протеазу и коллагеназу. Снижают интенсивность агрегации тромбоцитов в капиллярах.

Благодаря способности вещества активно связываться с нуклеиновыми кислотами, оказывается выраженное цитотоксическое действие, и именно этот механизм лежит в основе неспецифического противовоспалительного и иммунодепрессивного действия лекарства. Хлорохин также снижает процессы выработки и высвобождения лимфокинов, что подавляет аллергические процессы и воспаление, их сопровождающее. Также вещество благоприятно влияет на возбудимость сердца, снижает ее, что и вызывает антиаритмическое действие.

После попадания в пищеварительный тракт, препарат быстро метаболизируется, максимальная концентрация в крови достигается уже спустя 2-5 часов. Примерно половина лекарства связывается с альбуминами в крови. Вещество хорошо распределяется по тканям и органам, особенно большие концентрации можно обнаружить в печени, почках, селезенке и легких.

Стабильная и устойчивая концентрация в организме достигается через 7 дней приема. Препараты Хлорохина хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер и плаценту. Порядка четверти принятой дозы метаболизируется в организме, остальное постепенно выводится в неизменном виде. Спустя 3 дня после окончания приема концентрация лек. средства в крови снижается на 50%. Выводится препарат через почки. При почечной недостаточности, могут возникнуть проблемы с выведением лекарства, оно накапливается в организме. T_1/2 составляет 1-2 месяца. Скорость и интенсивность процесса зависит от рН мочи, подкисление ускоряет процесс, ощелачивание — замедляет.

Лекарство является достаточно эффективным при борьбе с Plasmodium vivax, Plasmodium malariae, эритроцитарными формами множества штаммов Plasmodium falciparum и тканевыми формами дизентерийной амебы.

HFNO (оксигенация с подогревом и увлажнением) и неинвазивная вентиляция

Что касается HFNO или NIV, группа экспертов отмечает, что эти подходы, выполняемые системами с хорошей подгонкой интерфейса, не создают широкого рассеивания выдыхаемого воздуха, и их использование можно рассматривать как вариант с низким риском передачи по воздуху.

Но поскольку процедура HFNO сопряжена с повышенным риском образования аэрозолей, ее следует использовать в помещениях с отрицательным давлением.

Предлагаемые способы управления HFNO:

Показания: когда трудно поддерживать SpO2> 92% и / или одышка не улучшилась с помощью стандартного кислорода.
Настройка: 30-40 л / мин и FiO2 50-60%; скорректировать в соответствии с клиническим ответом.
Переключитесь на НИВЛ, если симптоматика не улучшится через 1 час при потоке> 50 л / мин и FiO2> 70%.
HFNO также может использоваться для перерывов в CPAP (между циклами CPAP) и для вспомогательной фиброоптической интубации трахеи у тяжелобольных пациентов.
Противопоказание к HFNO: больной с гиперкапнией.

Другие методы лечения

Когда болезнь проявляется в сложных клинических картинах MOD, в дополнение к респираторной поддержке обязательно требуется поддержка функций органов. У пациентов с рефрактерной гипоксемией заслуживает рассмотрения после индивидуального анализа экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО). Людям с плохими результатами лечения можно предложить вентиляцию в положении лежа.

Экстракорпоральная мембранная оксигенация

Следует избегать неселективного или несоответствующего приема антибиотиков, хотя некоторые центры такое лечение рекомендуют.

Из антибиотиков в России рекомендованы:

Азитромицин, Сумамед – полусинтетический антибиотик, применяемый при тяжелой бактериальной пневмонии;
Амоксициллин – перепарат выбора при любой пневмонии (вирусной, бактериальной, вируснобактериальной) до определения источника инфекции;
Левофлоксацин – фторхинолон ІІІ поколения, рекомендованный при ухудшении состояния пациента;
Ампициллин – опробованный антибиотик, может назначаться детям;
Цефотаксим – препарат выбора при устойчивости к пеницилинам. Назначается при бронхите, пневмонии, абсцессе.

Противовирусные / иммуномодулирующие препараты

В качестве иммуномодулирующей терапии были предложены Хлорохин (500 мг каждые 12 часов) и гидроксихлорохин (200 мг каждые 12 часов). Следует отметить, что в нерандомизированном исследовании Gautret было показано, что гидроксихлорохин в значительной степени ассоциировался со снижением вирусной нагрузки до исчезновения вируса, и этот эффект усиливался макролидами азитромицином.

Использование комбинации гидроксихлорохина и азитромицина для лечения COVID-19

Исследования in vitro и in vivo действительно показали, что макролиды могут уменьшать воспаление и модулировать иммунную систему. В частности, эти препараты могут вызывать подавление молекул адгезии на поверхности клетки, снижая продукцию провоспалительных цитокинов, стимулируя фагоцитоз альвеолярными макрофагами и подавляя активацию и мобилизацию нейтрофилов.

Тем не менее, чтобы рекомендовать использование азитромицина, отдельно или в сочетании с другими лекарствами, такими как гидроксихлорохин, вне зависимости от бактериального дублирования, необходимы дальнейшие исследования

Опять же, следует обратить внимание на одновременный прием гидроксихлорохина с азитромицином, поскольку эта связь может привести к более высокому риску удлинения интервала QT и сердечных аритмий. Хлорохин также может вызывать удлинение интервала QT.