Гемофилии — гемофилия а, гемофилия в. симптомы гемофилии. диагностика. лечение

Анализы и диагностика

Установление диагноза гемофилия проводится на основе изучения семейно-наследственного анамнеза, физикального обследования (наличие у пациента проявлений кожного геморрагического синдрома в виде множественных гематом/экхимозов различной степени выраженности), клинических проявлений (поражения суставов в виде отека/деформации, локального повышения температуры кожи, нарушения объема движений/подвижности суставов, гипотрофии мышц конечности и др.), а также данных лабораторного коагулологического обследования (активированное частичное тромбопластиновое время, тромбиновое время, протромбиновое время, время свертывания крови, кровиконцентрация фибриногена по Клауссу, снижение уровня фактора VIII/IX и др.). Также может проводится молекулярно-генетическое исследование.

С целью оценки тяжести поражения суставов и состояния органов, в которых отмечаются профузные кровотечения (почки, желудок, кишечник) проводят рентгенологическое исследование, УЗИ/КТ/МРТ суставов/мягких тканей, органов грудной клетки и брюшной полости, мочевыводящих путей, головного мозга, эзофаго-гастро-дуоденоскопию/колоноскопию.

Наиболее часто диагноз гемофилии устанавливается в раннем детском возрасте, когда ребенок начинает ходить и родители отмечают, что у него кровь не сворачивается.

Средний возраст постановки диагноза «гемофилия», тяжелая форма составляет 9 месяцев; при среднетяжелых формах — 22 месяца, а легкие формы заболевания диагностируют у детей в более позднем возрасте, преимущественно после инвазивных вмешательств/удаления зубов. Скрининговым тестом нарушений свертывающей системы является время свертывания и при удлинении этого показателя проводятся исследования уровня факторов в крови, на основании чего и устанавливается диагноз «гемофилии» и определяется тяжесть заболевания.

Типы наследственных заболеваний

В настоящее время, с учетом преобладания в развитии пороков генетических или экзогенных причин, все наследственные и приобретенные заболевания делятся на несколько основных групп. При этом частота наследственных заболеваний в каждой группе может существенно варьироваться. Ученые сегодня выделяют такие группы наследственных заболеваний:

• 1-я группа — генные наследственные заболевания, которые появляются в результате патологических мутаций. Эти наследственные генетические заболевания практически не реагируют на факторы окружающей среды. Сюда можно отнести такие наиболее распространенные наследственные заболевания у детей – гемофилия, фенилкетонурия, болезнь Дауна.
• 2-я группа – сюда относятся наследственные и приобретенные заболевания, которые характеризуются мультифакториальной природой. Здесь сочетаются основные причины наследственных заболеваний и воздействие факторов окружающей среды. Эти наследственные заболевания включают такую патологию, как артериальная гипертензия, системный атеросклероз, хроническая язвенная болезнь, сахарный диабет, аллергические болезни, ожирение и отдельные пороки развития. Здесь играют роль генетические факторы в виде наследственной предрасположенности, которая может реализовываться под влиянием определенных пусковых факторов окружающей среды (перенапряжение психо-эмоционального и физического характера, нерациональное питание и так далее). При этом, у каждого человека влияние генетики и окружающей среды будет различным, что и обуславливает различный риск наследственных заболеваний. Мультифакториальные наследственно обусловленные заболевания предусматривают такие состояния, при которых в качестве генетического фактора выступает лишь один мутировавший ген. Такие редкие наследственные заболевания проявляются только в том случае, когда на организм воздействуют определенные неблагоприятные факторы. Это может иметь место при дефиците глюкозо-6-фосфата.
• 3-я группа — наследственные и приобретенные заболевания, которые тесно связаны с влиянием вредных факторов окружающей среды. При этом причины наследственных заболеваний человека здесь не играют такой существенной роли, как в предыдущих группах. Например, это инфекционные заболевания, травмы, ожоги и так далее. Причины наследственных заболеваний также могут иметь место в развитии данной патологии. Например, генетические факторы могут влиять на течение патологического процесса, скорость восстановления функций, выздоровление, переход острой фазы в хроническую и так далее.

Все наследственные заболевания разделяются на моногенные, полигенные и хромосомные в зависимости от этиологии.

Что вы получите, пройдя тромбофильный тест?

• Вы можете избежать опасных для жизни и здоровья осложнений, например, во время беременности и в послеродовой период. 
• Благодаря надлежащей профилактике вы можете избежать опасного для жизни тромбоза и снизить риск выкидыша. Опыт наших пациентов показывает, что выявление врожденной тромбофилии часто является поворотным моментом в попытках завести потомство. Использование соответствующего лечения часто позволяет успешно выносить беременность.
• Исследование врожденной тромбофилии. Вы сможете лучше подготовиться к беременности и заботиться о здоровье ребенка. Выполняя тест на врожденные тромбофилии, вы также выясняете, целесообразно ли использовать активную форму фолиевой кислоты в вашем случае. В европейских рекомендациях от 2017 года указано, что в случае женщин с вариантами C677T и A1298C гена MTHFR добавление активных фолатов более эффективно, чем обычная фолиевая кислота.
• Вы узнаете, есть ли показания для частого мониторинга уровней гомоцистеина в вашем случае. Люди с вариантом гена MTHFR C677T с большей вероятностью будут иметь повышенный уровень гомоцистеина, если в их рационе слишком мало фолиевой кислоты. В свою очередь, высокий уровень гомоцистеина может способствовать повышению артериального давления, атеросклерозу, тромбозу и повышению уровня холестерина. Было доказано, что высокий уровень гомоцистеина можно снизить с помощью соответствующих добавок с соответствующей формой фолиевой кислоты и витамина B12.
• Вы сможете сознательно выбрать безопасный для вас метод контрацепции. Если у вас врожденная тромбофилия, использование определенных форм гормональной контрацепции может быть опасным для жизни.

Диагностические тесты: что обычно входит в пакет генетических тестов TROMBOFILIA

Врожденная тромбофилия определяется мутациями в определенных генах. Эти изменения можно выявить с помощью генетического тестирования. 

Популярные исследования:

• Фактор свертывания IX;
• Фактор свертывания XI;
• Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – тестирование 2 мутаций MTHFR;
• Лейденские исследования мутации F5 и 20210G> A F2;
• Гиперпротромбинемия – ген протромбина;
• Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – тест на мутацию Leiden F5;
• Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – исследование 20210G> A F2;
• Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии;
• Диагностика генетической предрасположенности к тромбозам;
• Диагностика предрасположенности к тромбозам – лейденская мутация;
• Диагностика венозного тромбоза / тромбофилии – тестирование 2 мутаций MTHFR.

Пакет TROMBOFILIA во многих лабораториях включает анализ 3 мутаций и 3 полиморфных изменений в 5 генах, ответственных за генетически детерминированную склонность к образованию тромбов.

Название гена
Белок, кодируемый геном
Объем исследования
F5
Фактор V Лейден (около 1619G> A)
p.R506Q, традиционное название: лейденская мутация. Лейденская мутация в гене фактора свертывания крови V увеличивает риск тромбоза, инсульта и сердечного приступа. Эта мутация также может быть прямой причиной акушерских осложнений, включая выкидыш.
F2
Протромбин (c. * 97G> A) (в противном случае c. 20210G> A)
c.20210G> A. Наличие мутации в гене фактора свертывания крови II приводит к усилению синтеза протромбина. Высокий уровень протромбина приводит к повышенному свертыванию крови и повышенному риску симптомов тромбоэмболии и ее последствий. Наличие мутации в гене протромбина значительно увеличивает риск самопроизвольного выкидыша в первом триместре беременности.
HABP2
Связывающий белок гиалуроновой кислоты, также известный как протеаза, активирующая фактор VII. 
p.G534E (rs7080536), традиционное название: вариант Марбург I
MTHFR
5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза. MTHFR (c.665C> T; c.1286A> C) (в противном случае c.677C> T, c.1298A> C)
p.A222V (c.C677T, rs1801133), p.E492K. Полиморфизмы гена MTHFR нарушают метаболизм фолатов и аминокислот гомоцистеина, что может способствовать развитию тромбоза и атеросклероза. Согласно некоторым научным отчетам, изменения в гене MTHFR могут увеличивать риск самопроизвольного выкидыша и развития дефектов нервной трубки у плода.    
Фактор V R2 
Фактор V R2 (c.3980A> G) (иначе c.4070A> G)
Сосуществование изменения варианта R2 гена фактора свертывания крови V с лейденской мутацией в гене фактора свертывания крови V может увеличить риск развития тромбоэмболии.
PROC
Протеин C
нет мутации горячих точек, тест должен охватывать весь ген
PROS1
Белок S
нет мутации горячих точек, тест должен охватывать весь ген
SERPINC1
Антитромбин III. PAI-1 / SERPINE1 (c.-820_-817G (4_5))
Два наиболее распространенных изменения: p.R47C (rs121909547) и p.A384P (rs121909548). Присутствие гена ингибитора активатора плазминогена-1SERPINE1 (PAI-1) аллеля 4G в промоторе способствует развитию тромбоэмболии и сердечных заболеваний

Это особенно важно при сосуществовании с мутациями в других генах, связанных с этиологией тромбоэмболии. Присутствие полиморфизмов 4G / 4G и 4G / 5G в промоторе гена SERPINE1 влияет на концентрацию ингибитора активатора плазминогена-1, что может привести к трудной имплантации эмбриона, неудачам в процедуре ЭКО и повторным выкидышам в первом триместре беременности.
THBD
Тромбомодулин
Нет мутации горячих точек, тест должен охватывать весь ген

В диагностике тромбоза наиболее чувствительны лабораторные исследования с использованием метода секвенирования ДНК. Они позволяют обнаруживать, помимо частых мутаций, также редкие изменения, часто не описанные в медицинской литературе. (Рис.1.)

Идентификация мутации R506Q (Leiden) в гене F5

Рис. 1. Идентификация мутации R506Q (Leiden) в гене F5.

Верхняя последовательность – наличие мутации в обеих копиях гена (т.н. гомозиготная), нижняя последовательность – правильная последовательность (нет лейденской мутации). Нуклеотид, который был изменен в результате мутации, отмечен красной рамкой.

Общие сведения

Гемофилия — что это за болезнь? Гемофилия (латынь – haemophilia) представляет собой генетически наследуемое заболевание, в основе которого наследственный дефицит (снижение активности) плазменных факторов свертывания крови (VIII — гемофилия А или IX — гемофилия В), проявляющееся геморрагическим синдромом (снижением свертываемости крови, выраженной склонностью к кровоизлияния/кровотечениям). Под фактором свертывания крови подразумевается белок, содержащийся в тромбоцитах/плазме крови, который и обеспечивает свёртывание крови.

В норме уровень активности фактора свертывания крови варьирует в пределах 50-150%.

Тип наследования: Х-сцепленный рецессивный и в подавляющем большинстве случаев (около 70%) прослеживается положительный семейный анамнез. Гемофилия обусловлена мутациями в гене FIX (Xq27) или FVIII (Xq28). Реже встречаются случаи без наличия семейного анамнеза на фоне спорадических мутаций (Википедия). Спорадическая генная мутация может произойти в период овуляции/сперматогенеза в любом поколении и на протяжении нескольких поколений женщин-носителей оставаться скрытой, пока несущая ген гемофилии Х-хромосома случайно не передастся мальчику. При этом, в сперматогенезе мутации в гене возникают в 4-5 раз чаще, чем в оогенезе. То есть, матери в 80-85% спорадических случаев заболевания являются носителями генной мутации, которые возникли в зародышевых клетках отца. Прослеживается сильная корреляция между возрастом отца и риском получения дочерью носительницей от него мутации: средний возраст отца 40 лет.

Гемофилия (несворачиваемость крови) — достаточно редкое заболевание (ежегодные показатели заболеваемости в человеческой популяции варьируют в пределах 7-15 случаев/100 000 населения). При этом, на долю гемофилии А (ГА) приходится 78-88% из общего числа случаев заболеваний. В подавляющем числе случаев болеют гемофилией лица мужского пола. Женщины являются кондукторами (носителями/проводниками) гена гемофилии и передают части своих сыновей это заболевание.

Единичные случаи гемофилии встречаются и у лиц женского пола при наследовании гена от больного гемофилией отца и от носителя гена — матери или у женщин с наличием мутации гена на одной хромосоме при неактивном гене на другой хромосоме (болезнь Шерешевского-Тёрнера). Крайне редко могут быть клинические проявления у некоторых женщин – носителей фактора свертывания крови (FIX)/мутации гена фактора свертывания крови (FVIII).

Ниже приведена схема наследования гемофилии, согласно которой вероятность рождения сыновей без признаков или с признаками гемофилии у женщин-носительниц патологического гена и здорового мужчины одинакова (50:50). При этом у некоторых дочерей может присутствовать симптоматика заболевания, а вероятность рождения дочери-переносчика гена составляет 50%. А мужчина больной гемофилией сможет зачать здоровых детей с женщиной не носительницей патологически измененного гена. При этом все рожденные дочери будут переносчиками заболевания.

Кроме генетически обусловленных (наследственных) форм выделяют приобретенные формы гемофилии (болезнь Розенталя), в основе которых дефицит фактора ХI и которая относится к группе редких коагулопатий. Приобретенные формы гемофилии встречаются крайне редко и в основе их развития — появление антител к факторам свертывания, что характерно для аутоиммунных/миелопролиферативных заболеваний, гиперчувствительности к лекарственным препаратам, заболеваниям кожи и беременности. Приобретённая гемофилия наиболее распространена в возрастном периоде 69-80 лет, однако среди женщин патология часто встречается в репродуктивном возрасте. В целом распространенность приобретенной гемофилии составляет 1,5 случая/1 млн населения /год (рис. ниже).

Зачастую в литературе гемофилия А называется болезнь «викторианская» или «царская болезнь», которая появилась в России, благодаря потомкам королевы Виктории и которой страдал сын Николая 2, Алексей. Злосчастный ген унаследовала мать ребенка (Александра Фёдоровна, являвшейся внучкой Виктории), который она передала сыну. Распространению гемофилии среди царствующих лиц Европы способствовали также браки между близкими родственниками, практиковавшиеся с целью укрепления династий и политической целесообразности, примеры которых хорошо известны в истории тех или иных монархий.

Профилактика

Первичная профилактика гемофилии заключается в генетическом обследование супружеской пары, у родственников которых имеются случаи гемофилии. При генетическом консультировании определяются риски передачи по наследству гена. Если же этот момент упущен, то возможна пренатальное молекулярно-генетическое исследование, которое проводится на 10-12-й неделе (для исследования делают пункцию ворсин хориона) или с 15-й недели (проводят забор амниотической жидкости). Если не удалось получить маркеры ДНК, то на 20-й неделе у плода берут для определения уровня фактора VIII. Для ранней диагностики после рождения ребенка делают забор крови из пуповины.

Диспансерное наблюдение и лечение больных

• Проведение профилактического лечения концентратами факторов и препаратами «шунтирующего действия».
• Обследование в специализированных центрах гемофилии, при котором оценивается эффективность лечения, непереносимость препарата, наличие ингибитора к факторам свертывания крови.
• Лечение сопутствующих заболеваний — зубов, органов ЖКТ, ЛОР.
• Лечение осложнений гемофилии (анемия, ингибиторы к факторам).
• Осмотры стоматолога 2 раза в год. При манипуляциях больной при себе должен иметь концентраты факторов, Десмопрессин или Транексам.
• Соблюдение гигиены рта. Для чистки зубов больные должны использовать мягкую зубную щетку.
• Больные должны избегать внутримышечных инъекций и не применять ацетилсалициловую кислоту и другие препараты, влияющие на свертывание и функцию тромбоцитов.
• Важны ежедневные не силовые физические упражнения, которые развивают и укрепляют мускулатуру, полезно плавание и лечебная ходьба. В то же время необходимо избегать занятий на силовых тренажерах, видов спорта, связанных с риском травм.

Факторы влияющие на свертываемость крови

Для того, чтобы поддерживать свое здоровье в порядке каждый человек должен знать факторы ускоряющие и замедляющие свертывание в крови. Эти знания помогут избежать развития опасных для жизни состояний и своевременно наладить систему коагуляции. Нарушение гемостаза на любой стадии может привести либо к обширным кровотечениям, либо к образованию тромбов. И то и другое опасно для жизни.

Низкая свертываемость крови. Это состояние опасно возникновением смертельных внутренних кровотечений. Причинами развития патологии могут стать:

• Генетические нарушения.
• Онкологические заболевания на поздней стадии.
• Препараты разжижающие кровь.
• Нехватка витамина К.
• Нехватка кальция.
• Заболевания печени.

Лечение данной патологии зависит от причин ее развития. Препараты назначает врач гематолог. Если причиной плохой свертываемости стало медикаментозное лечение, нужно ограничить прием лекарств или заменить их на более щадящие препараты.

Повышенная свертываемость крови. Данная патология опасна образованием тромбов сосудов, вен и артерий. При закупорке артерий происходит отмирание органов, которые она питает. Также опасность заключается в возможности отрыва тромба, который может закупорить жизненно важные артерии легких и сердца, это ведет к летальному исходу. Основными причинами развития этого нарушения являются:

• Инфекционные заболевания.
• Низкая физическая активность.
• Атеросклероз.
• Обезвоживание.
• Наследственные факторы.
• Сахарный диабет.
• Лишний вес.
• Беременность.
• Аутоиммунные заболевания.
• Стресс.
• Онкологические болезни.
• Артериальная гипертензия.

При лечении данной патологии главной целью врачей является снижение свертываемости крови до нормального уровня. Для этих целей используют специальные препараты — антикоагулянты. Их прием должен проходить под четким контролем лечащего врача. Сначала пациенту назначается курс гепарина, а затем проводят аспириновую терапию.

Анализ на функцию свертываемости крови необходимо проводить перед любым хирургическим вмешательством, чтобы исключить возможные осложнения. Также это исследование назначают беременным женщинам и при определенных жалобах пациентов. Обычно повышенная свертываемость наблюдается у пациентов пожилого возраста.

Если у вас обнаружили нарушение свертываемость крови, не нужно предаваться панике. Это значит, что вам необходимо более тщательно следить за своим здоровьем. Любое лекарственное средство нужно принимать только после консультации с врачом. Также необходимо сдавать все анализы, чтобы выяснить причину нарушения. Если не затягивать с лечением и выполнять все рекомендации доктора, болезнь быстро отступит и ваша жизнь вернется в здоровое русло.

Профилактика

Причины гемофилии таковы, что избежать их какими-либо мерами не получится. Поэтому профилактические мероприятия заключаются в посещении женщиной во время беременности медико-генетического центра для определения гена гемофилии в Х-хромосоме.

Если диагноз уже поставлен, то необходимо выяснить, что это за болезнь, чтобы знать, как себя вести:

1. Обязательно необходимо стать на диспансерный учет, придерживаться здорового образа жизни, избегать физических нагрузок и травм.
2. Положительное воздействие на организм может оказать плавание, лечебная физкультура.

На диспансерный учет ставят еще в детстве. Ребенок с таким диагнозом получает освобождение от прививок и занятий физкультурой из-за опасности травм. Но физические нагрузки в жизни больного не должны отсутствовать. Они необходимы для нормального функционирования организма. Каких-то особых требований к питанию ребенка, страдающего гемофилией, нет.

При простудных заболеваниях нельзя давать Аспирин, так как он разжижает кровь и может вызвать кровотечение. Нельзя также ставить банки, так как они могут вызвать кровотечение в легких. Можно использовать отвар душицы и лагохилуса. Родственники больного также должны знать, что такое гемофилия, пройти обучение по оказанию медицинской помощи при появлении кровотечения. Некоторым больным раз в три месяца назначают инъекции концентрата фактора свертываемости.

Тромбофилии

Помимо гипокоагуляционных расстройств, возможно развитие синдромов, сопровождающихся повышенной склонностью к тромбообразованию — тромбофилий. Они тоже могут быть врожденными и приобретенными и опасны возможностью закупорки сосудов жизненно важных органов (инсульты, инфаркты миокарда и т. д.).

Причиной тромбофилии может быть генетическая мутация, патология печени или почек, перенесенная тяжелая вирусная инфекция, злоупотребление гормональными препаратами, травматичная операция и даже беременность.

Тромбофилии проявляются рецидивирующими тромбозами с закупоркой кровеносных сосудов и нарушением гемодинамики в органах. У молодых женщин патология может быть заподозрена при невынашивании беременности либо первичном бесплодии. В таких случаях гинекологи исключают так называемый антифосфолипидный синдром.

Антифосфолипидный синдром развивается из-за появления антител к компонентам мембран собственных клеток (фосфолипиды), что влечет гемокоагуляционные сдвиги и склонность к неадекватному тромбообразованию.

Симптоматика этого заболевания складывается из повторяющихся сосудистых тромбозов, нарушений кровообращения в мозге с неврологическими расстройствами, длительных рецидивирующих мигреней, расстройств памяти. С подобными симптомами молодые женщины могут прийти к гинекологу, жалуясь, к тому же, на невозможность завести детей. Поиск аутоантител и анализ коагулограммы проливают свет на причину бесплодия, которое может быть устранено применением антикоагулянтной терапии.

Что такое гемофилия?

Гемофилия – болезнь, передающаяся по наследству, при которой замедляется способность крови к свёртыванию, повышается кровоточивость из-за недостаточной активности некоторых белковых компонентов. Само слово греческого происхождения можно разделить на две части: «haemo», что в переводе означает «кровь» и «phylia» — любовь. Дословный перевод – «любовь к крови».

По статистике гемофилией чаще болеют лица мужского пола. Частота встречаемости болезни по разным данным 1 на 5 — 8 тысяч представителей мужского населения. В настоящее время на планете проживает около 350 тысяч больных гемофилией людей. Считается, что около 7% людей переносят болезнь в лёгкой форме и являются не обследованными.

Женщины тоже могут страдать гемофилией, но такие случаи, из-за особенностей наследования, являются, скорее, казуистикой. В настоящее время известно всего 60 случаев болезни у лиц женского пола за всю историю изучения недуга.

Гемофилия не имеет расовой предрасположенности и отмечается во всех этнических группах.

История открытия гемофилии

О болезни известно ещё с библейских времён. В своде основных законов иудаизма – Талмуде разрешалось освобождать мальчиков от обряда обрезания, если у него в роду были смертельные исходы после кровотечений.

Исследовать повышенную кровоточивость пытались множество учёных. В начале девятнадцатого века Джоном Конрадом Отто из Филадельфии впервые удалось опубликовать работу по этой теме. Он первым решил, что повышенная кровоточивость может передаваться по наследству. Название у болезни появилось благодаря немецкому физиологу Хопфу. В двадцатом столетии стало известно, что гемофилия бывает нескольких типов.

Гемофилия типа В, или «болезнь Кристмаса», названа так в честь первого ребёнка, обследованного по поводу данного заболевания.

Почему люди болеют гемофилией?

Для предотвращения массивной кровопотери при травмах в крови присутствуют специальные белки — факторы свёртывания крови, а также кровяные пластинки, ответственные за этот процесс – тромбоциты. Всего выделено 12 белков – факторов.

Повреждённый сосуд спазмируется, то есть сужается. Это, так называемая вазоконстрикция. Кровь, которая протекает по сосуду, контактирует с его деформированной стенкой. Один из факторов свёртывания после такого взаимодействия обладает способностью превращаться в своеобразную клейкую массу.На неё налипают тромбоциты, которые, в свою очередь, выделяют гранулы, нужные для активации других факторов свёртывания.  Каждый из них, последовательно способствует активации следующих за ним факторов. Образуется кровяной сгусток и кровотечение останавливается.

При гемофилии в крови снижено количество факторов 8,9 или 11 – антигемофильного, Кристмаса, плазменного предшественника тромбопластина (фактор Розенталя). В результате кровяной сгусток образуется медленно и является очень непрочным. Скорость кровотечения такая же, как и у здоровых людей, но кровь сворачивается намного медленнее.

За выработку белков – факторов свёртывания отвечают определённые гены, поэтому болезнь носит наследственный характер.