Наследственная атаксия фридрейха

1.Общие сведения

Термин «атаксия» (досл. «беспорядочность») чаще всего звучит в психоневрологии. Означает он рассогласованность произвольных моторных актов, или, проще говоря, нарушение координации движений. Такого рода патология может развиваться в рамках различных заболеваний, вследствие травм и пр., – напр., заднестолбовая, мозжечковая, вестибулярная, – но в отношении некоторых видов атаксий достоверно установлен их генетический, наследственный характер.

Атаксия Фридрейха считается наиболее распространенным вариантом наследуемых атаксий. Вместе с тем, это достаточно редкое заболевание, и, – как почти для всех редких болезней, – статистические данные по атаксии Фридрейха в разных источниках несколько отличаются. Известно, что число носителей «сбойного» гена в здоровой популяции не превышает одного процента, тогда как частота клинически подтвержденного диагноза самой атаксии Фридрейха варьирует от 2 до 7 случаев на 100 000 населения. Данные о зависимости заболеваемости от пола противоречивы и не подтверждены, однако установлено, что продолжительность жизни от начала заболевания до летального исхода (увы, пока неотвратимого) у женщин значимо выше и может достигать 20 лет и более, тогда как этот же показатель при усреднении без учета пола не превышает 10-15 лет.

В целом же, наследуемая атаксия Фридрейха на сегодняшний день остается тяжелым и неизлечимым, неуклонно прогрессирующим и инвалидизирующим пациента заболеванием; результаты исследовательских усилий в направлении разработки этиопатогенетического лечения пока дают основания лишь для осторожного оптимизма на будущее

Диагностика атаксии Фридрейха

Диагностика данного заболевания сложна ввиду его редкости и многогранных проявлений.

Обычно первыми у юных пациентов начинают быть заметными неврологические проявления. Поэтому впервые заподозрить атаксию Фридрейха могут врачи-неврологи, а затем уже направить больного к другим специалистам.

• Неврологическое обследование. Выявляют патологические рефлексы, нарушения координации, походки. Проверяют тонус мышц, чувствительность кожи. На поздних стадиях страдает вибрационная и суставно-мышечная чувствительность.
• Магнитно-резонансная томография. На ранних стадиях выявляют атрофические поражения спинного мозга. В дальнейшем атрофии подвергаются различные отделы головного мозга: продолговатый мозг, мост, мозжечок. Последний остается без изменений достаточно длительное время. Помимо МРТ, применяют другие методы нейровизуализации, в том числе функциональные.
• Электронейромиография. Исследование, помогающее оценить функцию периферических нервов и мышц. При атаксии Фридрейха наблюдают сенсорную нейропатию, то есть нарушения чувствительности.
• Рентгенография позвоночного столба. Позволяет выявить искривление позвоночника.
• Электрокардиография. Сердечная недостаточность встречается у 90% больных, поэтому изменения на ЭКГ типичны. Отмечают аритмию, изменение проводимости и инверсию зубца T.
• Эхокардиография. По ее результатам также отмечают признаки сердечной недостаточности, в частности гипертрофию миокарда желудочков.
• Офтальмологическое обследование. При установленном диагнозе необходимо контролировать состояние сетчатки и хрусталика, поэтому пациентам назначают офтальмоскопию.
• Лабораторная диагностика. По анализу крови выявляют недостаточность витамина E, повышенный уровень глюкозы.

Для окончательной постановки диагноза имеет значение молекулярно-генетическая диагностика. Она направлена на анализ ДНК больного. Областью интереса является ген FXN. Оценивают количество повторов фрагмента ГАА. Возможен вариант пренатальной диагностики.

Назначение исследования ДНК у здоровых людей проводится после генетического консультирования.

В Юсуповской больнице можно пройти полный комплекс диагностических манипуляций для выявления признаков атаксии Фридрейха.

Дифференциальная диагностика

Атаксия Фридрейха похожа на многие другие заболевания. Проводят дифференциальную диагностику со следующими заболеваниями:

• Синдром Бассена-Корнцвейга. Генетическое заболевание, проявляющееся абеталипопротеинемией, то есть отсутствием бета-липопротеинов в крови.
• Опухоли мозжечка. Симптоматика мозжечковой атаксии характерна для обоих заболеваний. Основа диагностики — методы визуализации головного мозга.
• Наследственная атаксия с изолированным дефицитом витамина E. Симптомы схожи. Наиболее простой метод выявить эту патологию — провести анализ крови на содержание витамина E и на акантоцитоз, проверить липидный профиль.
• Наследственные обменные заболевания. Существует ряд редких заболеваний: галактосиалидоз, ганглиозиды, болезнь Ниманна-Пика.
• Рассеянный склероз. Заболевания отличить между собой несложно: для рассеянного склероза не являются типичными симптомы отсутствия сухожильных рефлексов и экстраневральные проявления. Кроме того, при атаксии Фридрейха не бывает периодов ремиссий.

Диагностика атаксии Фридрейха

Прежде всего, во время диагностики заболевания, следует оценивать клиническую картину и выявлять обязательные проявления. Также имеется ряд важных инструментальных методик исследования:

МРТ головного мозга. Позволяет найти атрофию спинного мозга (уменьшение поперечника спинного мозга, увеличивающееся в каудальном направлении – на развернутой стадии)

МРТ позволяет визуализировать умеренные атрофические изменения моста, продолговатого мозга и мозжечка.
На начальных этапах развития заболевания важно проведение нейрофизиологических исследований:

— Электронейромиография: нарушение проведения нервного импульса превалирует в чувствительных волокнах, нежели в двигательных.

— Тест толерантности к глюкозе (исключить СД).

— Рентгенологическое исследование позвоночника и стоп (обнаружение костных деформаций).

— ЭКГ – нарушения проводимости, инверсия з.Т, гипертрофия межжелудочковой перегородки. Следует отметить что нарушения со стороны сердца зачастую предваряют неврологические изменения на несколько лет.

1. МСКТ головного мозга. В диагностике заболевания малоэффективна, так как позволяет визуализировать атрофию мозжечка лишь на поздних стадиях. Косвенными признаками заболевания являются: атрофия полушарий, расширение стволовых цистерн, боковых желудочков.

Важно также провести ряд анализов крови: генетическое исследование (ДНК-диагностика – обнаружение мутации в гене FXN методом ПЦР крови) и определение сукцинатдегидрогеназы цитохимическим методом. Важно отметить, что в настоящее время возможна пренатальная диагностика хромосомной мутации

Дифференциальная диагностика атаксии Фридрейха проводится со следующими заболеваниями:

• Наследственная атаксия, вызванная дефицитом витамина Е: схожа по клинической картине, однако при диагностике обнаруживается ряд лабораторных изменений: сниженное содержание витамина Е в крови, акантацитоз в мазке крови, нарушение липидного обмена.
• Другие обменные заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования: ганглиозидоз и галактосиалидоз (выявление активности В-галактосидазы и гесозаминидазы А); болезнь Краббе (исследование активности галактозилцерамидазы); поздний вариант болезни Нимана-Пика (определение содержания сфингомиелинов ликвора, исследование стернального пунктата для обнаружения «пенистых» клеток).
• Рассеянный склероз: в клинической картине данного заболевания превалирует пирамидная симптоматика: часто оживленные сухожильные рефлексы, пирамидный тонус, выпадение брюшных рефлексов, очаги демиелинизации на МРТ, чередование ремиссий и обострений. Не характерны: арефлексия, гипотония, соматические проявления, амиотрофии.

Диагностика болезни Фридрейха

При постановке диагноза важно тщательно собрать анамнез и выявить характерные симптомы. Выраженные случаи болезни не представляют диагностических трудностей

Семейный характер заболевания во многом облегчает диагностику.

При подозрении на болезнь Фридрейха проводится клиническое неврологическое обследование: проверка рефлексов, равновесия и нервной чувствительности .

При диагностике заболевания очень важны данные нейрофизиологического обследования. Применяют инструментальные методы: ЭКГ, УЗИ внутренних органов, рентгенографию позвоночника, ЭМГ и ЭНМГ. Для атаксии Фридрейха характерно выраженное и раннее нарушение соматосенсорных вызванных потенциалов, т. е. мозг начинает слабее реагировать на электрические импульсы при электронейромиографии (ЭНМГ) .

При проведении МРТ на ранней стадии болезни может быть выявлено уменьшение поперечного размера спинного мозга, в том числе атрофические изменения задних канатиков (пучков нервных волокон в составе белого вещества спинного мозга). Мозжечок длительное время остаётся относительно сохранным, однако на поздней стадии видны умеренные атрофические изменения червя мозжечка и полушарий.

Окончательное заключение о наличии у обследуемого атаксии Фридрейха может быть сделано только на основании генетического исследования. Чтобы подтвердить аутосомно-рецессивное наследование дефектного гена, проводится генетическое тестирование пациента и его близких родственников: родителей, братьев и сестёр .

Диагноз болезни Фридрейха ставится на основании следующих критериев:

• аутосомно-рецессивное наследование;
• начало заболевания в возрасте до 25 лет;
• прогрессирующая атаксия преимущественно из-за поражения задних канатиков;
• дизартрия;
• отсутствие сухожильных рефлексов;
• утрата глубокой чувствительности в кистях и стопах;
• аксональная сенсорная невропатия;
• изменения на ЭКГ;
• развитие стопы Фридрейха .

Дифференциальная диагностика

Атаксию Фридрейха следует отличать от следующих заболеваний:

• рассеянного склероза — при обоих заболеваниях ослаблены мышцы, но для рассеянного склероза характерна триада Шарко: интенционный тремор (дрожание рук и ног при движении, особенно в конце действия, когда нужно пальцем дотронуться до носа), нистагм, скандированная речь (медленное произношение с запинками в начале слова или слога). Однако симптомы в начале заболевания не постоянны и проявляются, как правило, при нагрузке . Также при рассеянном склерозе во время осмотра глазного дна определяются характерные изменения зрительных нервов, которых нет при болезни Фридрейха.
• мозжечкового церебрального паралича — заболевание легко отличить от болезни Фридрейха, так как при такой форме паралича страдают только проводящие пути мозжечка.
• нейросифилиса — для установления диагноза оценивают симптомы и проводят серологический анализ крови и исследование спинномозговой жидкости (ликвора).
• опухолей или туберкулёмы мозжечка — болезнь Фридрейха подтверждают данными МРТ головного и спинного мозга (на снимках нет опухоли).
• синдрома Пьера Мари — имеет доминантный механизм наследования, т. е. достаточно получить дефектный ген от одного из родителей, развивается после 20–30 лет, есть отличия в дегенеративных изменениях нервной системы .

Симптомы

Клинические проявления заболевания зависят от условной формы:

• Классическая болезнь Фридрейха (типичная форма);
• Атипичная форма болезни Фридрейха (при незначительной поломке в 9 хромосоме).

Впервые классическая болезнь Фридрейха (типичная форма) может дать о себе знать в достаточно молодом возрасте, чаще до 25 лет, реже заболевание имеет более медленный темп развития, тогда первые признаки появляются на четвертом десятилетии жизни (атипичная форма).

Манифестирует заболевание чаще с поражения нижних конечностей, нарушений походки и расстройств координации движений (в основе – атаксия, носящая смешанный характер, мозжечково-сенситивный). Пациент отмечает неуверенность при ходьбе, шаткость походки, вплоть до падения. С течением времени может присоединиться нарушение движений верхних конечностей, дрожание в них.

Со временем присоединяются и другие неврологические изменения:

• Слабость в мышцах ног вплоть до парезов и параличей (при этом снижаются, а позже угасают коленные и ахилловы рефлексы, однако могут обнаружиться пирамидные знаки);
• Нарушение глубокой и поверхностной чувствительности;
• Развитие тугоухости, атрофия зрительного нерва;
• Нарушение речи (при длительности заболевания более 5 лет);
• Снижение когнитивных функций.

Соматическими (экстраневральными) проявлениями в клинической картине атаксии Фридрейха являются следующие симптомы:

• Одышка, учащенное сердцебиение, приступообразная кардиалгия (данные симптомы обусловлены развитием кардиомиопатии);
• Скелетные аномалии в виде кифосколиоза, полой стопы («стопа Фридрейха»);
• Нарушение функции яичников, гипогонадизм, сахарный диабет.

Учитывая поражение различных структур нервной системы, а также вовлечение в процесс других систем организма, для диагностики принято выделять обязательные признаки, частые признаки, редкие признаки.

К облигатным (обязательным) симптомам болезни относят:

1. Дебют заболевания в возрасте до 25 лет.
2. Прогрессирующая мозжечково-сенситивная атаксия.
3. Прогрессирующее нарушение координации в конечностях.
4. Угасание коленных и ахилловых рефлексов.
5. Снижение глубокой чувствительности в ногах.
6. Дизартрия – толчкообразная, замедленная речь.

К частым, но не обязательным признакам заболевания относят:

1. Патологический рефлекс Бабинского.
2. Полая стопа.
3. Кифосколиоз.
4. Слабость, гипотрофия и атрофия мышц конечностей.

Редкие признаки атаксии Фридрейха:

1. Атрофия зрительных нервов.
2. Нистагм.
3. Сенсоневральная тугоухость.
4. Постуральный тремор.
5. Вертиго.
6. Спастичность в конечностях.
7. Умеренные когнитивные нарушения.

Врача-клинициста должно насторожить и направить на поиск других заболеваний наличие следующих признаков: ранний манифест заболевания (до 2 лет), выраженные когнитивные нарушения, наличие синдромов экстрапирамидной патологии, сенсо-моторная невропатия, снижение скорости проведения нервного импульса по двигательным волокнам, офтальмоплегия.

Следует помнить, что для атипичной формы заболевания не характерны: тотальная арефлексия, кардиомиопатии, эндокринные нарушения.

Как наследуется атаксия Фридрейха?

Атаксия Фридриха является аутосомно-рецессивным заболеванием, то есть индивиды проявляют только симптомы, если они наследуют две копии дефектного гена FXN, одного от своего отца и одного от матери. Человек, у которого есть только одна ненормальная копия гена является носителем. У носителя не будет развиватся заболевание, но ое может передать мутацию гена своим детям. Если оба родителя являются носителями, их дети будут иметь шанс 1 из 4 случаев заболевания и 1 на 2 шанс наследовать один ненормальный ген, который они, в свою очередь, могут передать своим детям. Примерно у одного из 90 человек европейского происхождения имеется ненормальный ген FXN.

В 1996 году международная исследовательская группа идентифицировала ген атаксии Фридриха на хромосоме 9. Ген FXN кодирует продукцию белка, называемого «фратаксин». В нормальной версии гена последовательность ДНК (обозначенная «GAA») повторяется в пределах от 7 до 22 раз. В дефектном гене FXN повторение повторяется снова и снова — сотни, даже до тысячи раз.

Эта аномальная картина, называемая триплетным повторным расширением, была замечена как причина нескольких преимущественно унаследованных заболеваний, но атаксия Фридрейха является единственным известным рецессивным генетическим расстройством, вызванным этой проблемой. Почти у всех людей с атаксией Фридрейха есть две копии этой мутантной формы FXN, но она не встречается во всех случаях заболевания. Около двух процентов пораженных лиц имеют другие дефекты в гене FXN, которые ответственны за причинение заболевания.

Расширение триплетного повторения значительно нарушает нормальное образование братаксина. Фратаксин находится в энергетически развивающихся частях клетки, называемой митохондриями. Научные исследования показывают, что без нормального уровня фратаксина некоторые клетки в организме (особенно периферический нерв, спинной мозг, мозг и клетки сердечной мышцы) не могут эффективно вырабатывать энергию и, как предполагалось, имеют накопление токсичных побочных продуктов, приводящих к тому, что называется » окислительного стресса «. Это также может привести к увеличению уровня железа в митохондриях. Когда избыток железа реагирует с кислородом, могут образовываться свободные радикалы. Хотя свободные радикалы являются важными молекулами в метаболизме организма, они также могут разрушать клетки и наносить вред организму. Научные исследования для изучения этого вопроса продолжаются.

Лечение

Терапия атаксии носит исключительно симптоматический характер и не приводит к полному излечению. Однако лечебные мероприятия способны предотвратить появление тяжелых симптомов и осложнений.

В настоящее время генетики продолжают разрабатывать лекарственные средства, способные устранить генную мутацию и ее биохимические последствия. Наиболее эффективными среди применяемых препаратов являются лекарства митохондриального ряда, антиоксиданты и хелаты, которые снижают концентрацию железа в митохондриях.

Коэнзим Q10 при атаксии назначается в высоких дозах – это обязательное условие терапии

В комплекс используемых препаратов входят следующие:

• стимуляторы транспорта электронов в дыхательной цепи – коэнзим Q10, сукцинаты (вещества, получаемые в процессе переработки янтаря);
• коферменты энзимных реакций энергетического обмена – никотинамид (наиболее важный элемент в лечении атаксии), рибофлавин, тиамин, липолиевая кислота, биотин, карнитин;
• антиоксиданты – витамин Е (токоферол), Идебенон;
• препараты для снижения лактат-ацидоза – Димефосфон;
• ноотропные средства – Пирацетам, Церебролизин, Пикамилон, Семакс и др.;
• лекарства для нормализации обмена веществ – Рибоксин, Милдронат, Цитофлавин;
• блокаторы бета-адренергических рецепторов;
• миорелаксанты – Сирдалуд, Баклофен.

При мышечных спазмах может назначаться ботулотоксин. Даже при полном отсутствии двигательной активности с помощью ботулинотерапии можно снизить мышечный гипертонус, устранить болевой синдром и облегчить состояние пациента.

Среди антиоксидантов специалисты отмечают значимость Идебенона – искусственного препарата-аналога коэнзима Q10, – особенно при лечении пациентов с кардиомиопатией, поскольку органом-мишенью Идебенона является сердечный миокард

Идебенон защищает клетки от железоиндуцированного поражения, «собирая» свободные радикалы и не снижая при этом активность аконитазы. Эффект от применения этого препарата есть и в случае полного отсутствия в клетках белка фратаксина.

Чтобы подобрать препараты, необходимые конкретному пациенту, врач ориентируется на результаты цитохимического анализа крови.

Научные исследования продолжаются и сегодня, поиск эффективных лекарственных соединений не прекращается. Считается, что необходимо найти такое сочетание элементов, которое сможет способствовать удержанию и росту белка фратаксина в клетках. Создание такого лекарства может стать прорывом в лечении атаксии Фридрейха и ее осложнений.

Всем пациентам с диагнозом «атаксия Фридрейха» рекомендовано диетическое питание с пониженным содержанием углеводов по типу диеты №9. Назначаются также лечебная гимнастика, массаж, парафиновые и озокеритовые аппликации, а также ношение ортопедической обуви с высоким задником.

Если есть выраженная контрактура и ретракция ахилловых сухожилий, возможно проведение хирургического вмешательства – рассечения сухожилий с их последующей пластикой, включая использование трансплантатов. Оперативное лечение может проводиться и при тяжелой форме сколиоза, что в значительной степени помогает улучшить легочную функцию, способствует поддержанию равновесия и продлевает жизнь пациента.

При спастичности мышц врач может назначить процедуры электрофореза с миорелаксантами, при парезах – электростимуляцию

Нарушения координации лечатся с помощью современного метода компьютерной стабилографии при использовании обратной зрительной связи. Компьютерный анализатор регистрирует и анализирует траекторию движения центра давления, которое оказывает пациент на поверхность опоры, когда находится в вертикальном положении.

Линия перемещения фиксируется в виде стабилограммы и учитывает временной и пространственный фактор. То есть фактически происходит запись колебаний тела, и оценка способности человека сохранять устойчивость. Метод компьютерной стабилографии позволяет с успехом проводить как диагностику, так и лечение нарушений координации.

Основная характеристика

В клинической характеристике атаксии фридрейха выделяются две составляющие: неврологическая и экстраневральная. Кроме этого, встречаются нетипичные формы болезни, характеризующиеся стертостью форм и более широкой симптоматикой.

В позе Ромберга отмечается неустойчивость. Больной не может локтем коснуться противоположного колена, у него не получается выполнить пробу, когда следует пальцем руки коснуться кончика носа. При вытянутых вперед руках отмечается их дрожание, которое также проявляется при попытке писать.

Такое наследственное заболевание, как атаксия, особенно фридрейха, проявляется также нарушениями речи и другой неврологической симптоматикой. Его сухожльные рефлексы снижены, со временем такая же особенность появляется и в рефлексах рук. У некоторых пациентов может развиться полное отсутствие рефлексов, а также несовершенство вибрационной чувствительности.

Кожная эстезия становится смазанной, например, если взять пациента за палец, он не сориентируется, за какой именно. Снижение рефлексов практически всегда характеризуется слабым мышечным тонусом и ощущением усталости в мышцах. Если состояние запущено, слабость может перейти в парез и даже полную атрофию мускулов. Естественно, в таком состоянии больному сложно себя обслуживать, он нуждается в дополнительном уходе.

Лечение и прогноз

Терапия имеет постоянный, комплексный характер. В лечении принимают участие неврологи, офтальмологи и психиатры. Полное излечение от заболевания невозможно. Лечение носит симптоматическую природу. В основе терапевтических мероприятий лежит назначение антидепрессантов (флуоксетин, тетриндол, амитриптилин, циталопрам), успокоительных средств (настойка пиона, валериана, магния сульфат). Обязательно применять медпрепараты для стимулирования умственного функционирования и высших психических функций — пирацетам, гамма-аминомасляная кислота, медпрепараты гинго-билоба. Кроме этого назначаются средства, снижающие тонус скелетной мускулатуры — баклофен, мелликтин, кондельфин.

Рекомендованы витаминные комплексы с непременным присутствием витаминов группы В, РР, С. Обязательно санаторно-курортное лечение, водотерапия, лечебная физкультура, соблюдение правильного трудового режима

Важно исключить физические нагрузки и психические потрясения, как отрицательные, так и положительные

Комплексное лечение оптимизирует общее состояние больного и дает возможность сохранить нормальную жизнь в течение долгого времени, насколько это представляется возможным, когда речь идет об унаследованной мозжечковой атаксии.

Прогноз выздоровления при наследственной мозжечковой атаксии крайне неблагополучный. На протяжении заболевания симптомы обостряются и неизменно приводят к инвалидизации. Тяжелое протекание болезни приводит к тому, что больной становится прикованным к постели. Смерть наступает от миокардита или сердечной недостаточности. В лучшем варианте при хорошем присмотре больной может дожить до 40-50 лет.

Методы постановки диагноза

Для постановки верного диагноза опорными пунктами для врача будут следующие:

• тщательное изучение родословной пробанда (человека, в отношении которого составляется генетическая карта);
• учёт времени проявления первых симптомов;
• сочетание неврологических симптомов и поражения других систем организма;
• наличие скелетных деформаций.

В качестве дополнительных методов исследования используют:

1. Магнитно-резонансную и компьютерную томографию, рентгенографию — определяют наличие атрофии спинного мозга и другие органические изменения.

2. Электронейромиографию — отмечают изменения прохождения потенциала действия, характерного для заболевания.
3. Электрокардиографию, УЗИ сердца, суточную запись ЭКГ и другие методы исследования применяют для оценки изменений в сердечной мышце.
4. Биохимический анализ крови на глюкозу, гликемический профиль, тест на толерантность к углеводам, анализ крови на гормоны (при необходимости).
5. ДНК-диагностику — из биологического материала выделяют образец для определения дефектного гена.

Дифференциальная диагностика проводится с другими видами атаксий, а также со следующими патологиями:

• рассеянным склерозом;
• сифилитическим поражением центральной нервной системы;
• опухолями мозжечка;
• фуникулярным миелозом.